《自然·综述》详解：从饮食和代谢的角度，重新认识IBD | 热心肠日报

今天是第2267期日报。

Nature Reviews：IBD的代谢特性（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 西式饮食中过量的简单碳水化合物、多不饱和脂肪酸和食品添加剂如乳化剂而缺乏膳食纤维可诱发实验性肠道炎症，先天免疫受体和肠道共生菌群参与调节饮食诱导的肠道内、外的代谢性炎症；② 流行病学研究表明，西式饮食会增加炎症性肠病（IBD）的风险；③ IBD患者存在免疫代谢及肠道微生态的紊乱，并可被饮食调节，如全肠内营养的饮食限制可诱导IBD症状缓解；④ 营养试验证实了西式饮食的促炎性质，支持了“饮食诱导的代谢性肠炎”的概念。

The metabolic nature of inflammatory bowel diseases
07-29, doi: 10.1038/s41575-022-00658-y

【主编评语】炎症性肠病（IBD）包含克罗恩病和溃疡性结肠炎，随着饮食和生活方式的改变如西式饮食和久坐的流行，IBD发病率逐渐增加。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表了一篇综述，回顾了IBD肠道炎症的代谢特性的实验和临床证据，并描述了与其他代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病炎症状态的相似之处。（@注册营养师陈彬林）

Cell：SP140通过抑制巨噬细胞的拓扑异构酶影响克罗恩病

Cell[IF:66.85]

① SP140通过与TOP互作，抑制TOP与异染色质结合，从而维持巨噬细胞的异染色质；② 敲除SP140可增加巨噬细胞异染色质的DNA断裂，TOP抑制剂可恢复SP140敲低导致的巨噬细胞的细胞因子产生及细菌杀伤缺陷；③ 在携带特定SP140突变（rs28445040）的克罗恩病患者中，SP140与TOP的互作缺失，TOP抑制剂可恢复这些患者的PBMC的先天性免疫转录缺陷；④ SP140敲除或敲低可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，TOP抑制剂可缓解SP140敲除（而非野生型）小鼠的结肠炎。

Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases
08-10, doi: 10.1016/j.cell.2022.06.048

【主编评语】SP140是一种含有植物同源结构及溴结构域的表观遗传阅读器，其功能缺失突变与克罗恩病、多发性硬化及慢性淋巴细胞白血病相关。Cell上发表的一项最新研究结果，发现SP140可抑制拓扑异构酶（TOP）的活性，以维持巨噬细胞的异染色质；而缺失SP140可降低巨噬细胞的细胞因子产生及细菌杀伤能力，并恶化小鼠结肠炎，TOP抑制剂可缓解。在克罗恩病患者中，SP140的特定突变导致其与TOP的互作缺失，导致PBMC的先天性免疫转录降低，而TOP抑制剂可恢复。（@aluba）

接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者在接种疫苗后的新冠病毒感染风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入918名接受英夫利昔单抗治疗、442名接受vedolizumab治疗的未感染过新冠病毒的IBD患者；② 在两组患者中，接种第三剂mRNA新冠疫苗后，新冠病毒Spike受体结合域（S RBD）的抗体浓度均升高；③ 接种第三剂疫苗后，相比于vedolizumab组，英夫利昔单抗组患者的S RBD抗体浓度更低，且半衰期更短；④ 相比于vedolizumab组，英夫利昔单抗组患者的新冠病毒突破性感染及再感染的风险更高，再感染与初次感染后的新冠病毒核衣壳抗体浓度相关。

Vaccine escape, increased breakthrough and reinfection in infliximab-treated patients with IBD during the Omicron wave of the SARS-CoV-2 pandemic
07-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327570

【主编评语】Gut上发表的一项最新研究结果，发现相比于接受vedolizumab治疗的IBD患者，接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者在接种第三剂mRNA新冠疫苗后，新冠病毒抗体的浓度更低、半衰期更短，且新冠病毒突破性感染及再感染的风险更高。（@aluba）

男性IBD患者的用药不影响其生育能力及妊娠结局

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 分别有13项、10项及6项研究涉及男性IBD患者的生物制剂、硫代嘌呤及甲氨蝶呤暴露；② 其中10项报告了精液参数（268名患者），16项报告了不良妊娠结局（超过2.5万名患者）；③ 与未暴露患者相比，使用生物制剂、硫代嘌呤或甲氨蝶呤与精子数量及活力的下降或异常形态无关；④ 父亲的生物制剂、硫代嘌呤或甲氨蝶呤暴露的总体不良妊娠结局发生率分别为5%、6%及6%，与未暴露患者（5%）相比无显著差异，各单项不良妊娠结局发生率也无显著差异。

Paternal Medications in Inflammatory Bowel Disease and Male Fertility and Reproductive Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis
07-19, doi: 10.1016/j.cgh.2022.07.008

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项荟萃分析结果，发现男性IBD患者的药物暴露（包括生物制剂、硫代嘌呤及甲氨蝶呤）与精子数量、精子活力、精子形态、妊娠结局等均无显著关联。（@aluba）

各类IBD治疗药物的严重感染风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入20项头对头研究进行荟萃分析，对比IBD患者接受生物制剂及口服小分子药物治疗后的严重感染风险；② 在溃疡性结肠炎（而非克罗恩病）患者中，校正年龄、性别、之前的生物制剂暴露等因素后，相比于TNF-α拮抗剂，vedolizumab与更低的严重感染风险相关（OR=0.68）；③ 在克罗恩病患者中，相比于TNF-α拮抗剂及vedolizumab，ustekinumab与更低的严重感染风险相关（OR分别为0.49及0.40）。

Comparative Risk of Serious Infections with Biologic Agents and Oral Small Molecules in Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis
08-06, doi: 10.1016/j.cgh.2022.07.032

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项荟萃分析结果，总结了20项头对头研究的数据后发现，在溃疡性结肠炎患者中，vedolizumab的严重感染风险低于TNF-α拮抗剂；在克罗恩病患者中，ustekinumab的严重感染风险低于TNF-α拮抗剂及vedolizumab。（@aluba）

钙内流调节IBD相关的免疫细胞功能

EMBO Molecular Medicine[IF:14.26]

① IBD患者结肠固有层的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（Treg）及天然淋巴细胞（ILC）富集；② 药物抑制SOCE可抑制人结肠T细胞及ILC产生IL-2、IL-4、IL-6、IL-17A、TNF及IFN-γ，抑制B细胞产生IL-6，抑制髓系细胞产生IFN-γ，但不影响肠道上皮细胞的存活、分化及功能；③ T细胞特异性敲除CRAC通道基因（Orai1、Stim1、Stim2）可抑制Th1细胞及Th17细胞的细胞因子产生；④ 药物抑制SOCE或T细胞特异性敲除CRAC通道基因可缓解小鼠结肠炎。

Store-operated calcium entry controls innate and adaptive immune cell function in inflammatory bowel disease
08-02, doi: 10.15252/emmm.202215687

【主编评语】钙池操控钙内流（SOCE）可诱导钙离子释放激活钙离子（CRAC）通道的开放，从而激活免疫细胞。EMBO Molecular Medicine上发表的一项最新研究结果，发现药物抑制SOCE可降低T细胞、ILC、B细胞及髓系细胞的促炎因子产生，而药物抑制SOCE或T细胞特异性敲除CRAC基因可缓解小鼠结肠炎。（@aluba）

IMGX003可缓解乳糜泻患者摄入谷蛋白后的症状

Gastroenterology[IF:33.883]

① 43名乳糜泻患者随机分为两组，21名每日口服1200mg的IMGX003，22名每日口服安慰剂，持续干预6周，同时，患者每日摄入2g谷蛋白；② 干预前后，IMGX003组患者的绒毛高度/隐窝深度的比值变化为-0.04，安慰剂组为-0.35，两组之间无显著差异；③ 与安慰剂组相比，IMGX003可显著减少患者的上皮内淋巴细胞，并显著缓解患者的腹痛、腹胀和疲劳等症状；④ 两组之间的不良事件发生率无显著差异，未发生严重不良事件。

Latiglutenase Protects the Mucosa and Attenuates Symptom Severity in Patients with Celiac Disease Exposed to a Gluten Challenge
08-02, doi: 10.1053/j.gastro.2022.07.071

【主编评语】摄入谷蛋白可导致乳糜泻患者的胃肠道症状及小肠粘膜损伤。IMGX003中包含两种可降解谷蛋白的酶。Gastroenterology上发表的一项2期临床试验结果，在每日摄入2g谷蛋白的乳糜泻患者中，每日口服1200mg的IMGX003的安全性良好，可非显著地改善肠道粘膜损伤，显著缓解腹痛、腹胀及疲劳等症状，并显著减少上皮内淋巴细胞。（@aluba）

一文读懂乳糜泻的发病机制（综述）

Gut[IF:31.793]

① 谷蛋白特异性CD4+ T细胞驱动乳糜泻发病，且在无谷蛋白饮食下可持续存在；② 谷蛋白特异性CD4+ T细胞与IL-15协作驱动细胞毒性CD8+ 上皮内淋巴细胞的活化，以破坏上皮细胞；③ 无谷蛋白饮食可治愈多数患者，小部分患者可发展为难治性乳糜泻，2型难治性乳糜泻的低度上皮内淋巴增生可诱发肠病相关T细胞淋巴瘤；④ 除谷蛋白及HLA-DQ2/8外，喂养方式、肠道病毒感染和肠道菌群等因素均可能影响乳糜泻；⑤ 严格无谷蛋白饮食仍是乳糜泻的唯一治疗手段。

Immunopathogenesis and environmental triggers in coeliac disease
07-25, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326257

【主编评语】Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了乳糜泻的免疫发病机制，并讨论了其它遗传及环境因素驱动乳糜泻的机制，最后展望了通过深入理解乳糜泻的发病机制以开发新型治疗手段的可能。（@aluba）

Nature子刊：脯氨酰内肽酶neprosin或可用于治疗乳糜泻

Nature Communications[IF:17.694]

① 全长neprosin是一种酶原，在胃酸中可自我激活，在赖氨酸plug的作用下释放出全部为β折叠的前肽结构域；② Neprosin的催化结构域是一种非典型的7+8束β-三明治结构，带有一个延长的活性位点裂缝，其中包含一对起催化作用的谷氨酸；③ 在体外的胃酸条件下，Neprosin可有效降解醇溶蛋白和33-mer，而在pH＞5的条件下可逆地失活；④ 以500:1的比例同时给小鼠喂食醇溶蛋白及neprosin，最多可降低90%的小肠33-mer。

Molecular and in vivo studies of a glutamate-class prolyl-endopeptidase for coeliac disease therapy
08-01, doi: 10.1038/s41467-022-32215-1

【主编评语】谷蛋白降解后可产生毒性多肽，包括一种小麦α-醇溶蛋白产生的、由33个氨基酸组成且富含脯氨酸的多肽（33-mer）可驱动乳糜泻的发生。Neprosin是一种来自猪笼草的脯氨酰内肽酶。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，揭示了neprosin的蛋白结构及作用机制，并报道了neprosin可在小鼠体内高效降解醇溶蛋白及33-mer。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，aluba，赵静，阿童木，一只赵崽儿呀，RZN