临床实证：运动对中晚期结肠癌患者益处不小 | 热心肠日报

今天是第2266期日报。

体育运动显著改善III期结肠癌患者的无病生存

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 纳入1696名经切除的III期结肠癌患者，探索体育运动对3年无病生存率的作用；② 以代谢当量与运动时间的乘积评估每周运动强度（MET-h/wk），中位随访时间为5.9年；③ 与小运动量（＜3MET-h/wk）相比，大运动量（≥18MET-h/wk）显著提高3年无病生存率（87.1% vs 76.5%，风险差异RD=10.6%）；④ 任意高强度运动、长时间中低强度运动都可以显著改善3年无病生存率，RD分别为10.0%、21.4%；⑤ 快走（RD=6.7%）或力量训练（RD=7.0%）均对患者生存有益。

Physical Activity in Stage III Colon Cancer: CALGB/SWOG 80702 (Alliance)
08-09, doi: 10.1200/JCO.22.00171

【主编评语】Journal of Clinical Oncology近期发表的文章，招募手术切除的III期结肠癌患者，探索娱乐性强度的体育运动对3年无病生存率（DFS）的影响。结果显示，大量的娱乐性体育活动、较长时间的轻度至中度有氧体育活动或任何剧烈的有氧体育运动都显著改善DFS。（@章台柳）

首都医科大学：结直肠癌患者是否需要辅助化疗治疗——MAGI3决定

Molecular Cancer[IF:41.444]

① 结直肠癌（CRC）患者肿瘤中MAGI3表达降低，且低表达与CRC的复发、不良预后相关；② MAGI3是SKP1-Cullin E3连接酶的新型底物结合亚基，可识别c-Myc并促进其泛素化降解；③ CRC中表达MAGI3可抑制c-Myc信号的激活，抑制细胞增殖与肿瘤进展，增加CRC肿瘤对氟尿嘧啶化疗的敏感性；④ 临床上，II/III期CRC患者中，高表达MAGI3的无复发生存率良好，无需辅助化疗，而中表达MAGI3对辅助化疗的响应性较好，推荐辅助化疗，而低表达需要放疗或靶向治疗。

E3 ubiquitin ligase MAGI3 degrades c-Myc and acts as a predictor for chemotherapy response in colorectal cancer
07-22, doi: 10.1186/s12943-022-01622-9

【主编评语】首都医科大学的贺俊崎和张忠涛合作在Molecular Cancer发表文章，发现MAGI3 是一种新型的E3泛素连接酶，通过降解c-Myc来调节CRC的发展，可以作为新的生物标志物，用于预测结直肠癌患者对辅助化疗的响应性，从而指导病患的治疗方案。（@章台柳）

MEK和CDK4/6的双重抑制或可治疗RAS突变的结直肠癌

Cancer Research[IF:13.312]

① 转移性结直肠癌（mCRC）患者来源的异种移植（PDX）模型中，联合抑制MEK（曲美替尼）和CDK4/6（帕博西尼）可显著抑制带有RAS突变的肿瘤生长；② 二药联用的毒性主要来源于帕博西尼，减少其剂量可改善安全性；③ CMS2亚型、TP53野生型的mCRC在联合治疗中获益时间更长；④ 长期二药联用导致Src/SHP2介导的RAS信号重新激活而发生耐药，可由联用SHP2抑制剂逆转；⑤ II期临床试验中，二药联用对RAS突变的mCRC有可接受的安全性和潜在治疗效果。

Targeting RAS mutant colorectal cancer with dual inhibition of MEK and CDK4/6
08-01, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0198

【主编评语】45%的结直肠癌（CRC）会发生KRAS和NRAS突变，因此MAPK途径和CDK4/6双重抑制被认为是一种潜在的治疗策略。Cancer Research近期发表的文章，通过使用转移性结直肠癌（mCRC）患者来源的异种移植（PDX）模型以及临床数据，证明了MEK-CDK4/6联合抑制对RAS突变型结直肠癌的治疗效果和安全性，并鉴定出患者对治疗响应的生物标志物。（@章台柳）

国内团队：多组学特征分析KRAS突变型结直肠癌

Theranostics[IF:11.6]

① 多组学分析可将KRAS突变型结直肠癌（CRC）分为KM1和KM2两个亚型；② 两者突变残基分布相似，但预后、遗传改变、微环境失调、生物学表型和潜在治疗方法具有不同的特征；③ KM1亚型：细胞周期、E2F和RNA转录激活，与染色体不稳定相关的Pros-E蛋白组亚型有关，细胞周期蛋白依赖性且生存结果更好；④ KM2亚型：富集EMT、TGF-β和血管生成途径，与间质表型相关的CMS4亚型有关，间质浸润且预后较差；⑤ 药敏分析揭示KM1/KM2亚型具有特异性治疗药物。

Integrated multi-omics characterization of KRAS mutant colorectal cancer
07-04, doi: 10.7150/thno.73089

【主编评语】KRAS突变是结直肠癌 (CRC) 中最常见的致癌畸变，但其分子机制和临床意义未知。近日山东大学Chen Hao团体联合山东第一医科大学Li leping团队在Theranostics发表文章，利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学等多组学数据，对KRAS突变CRC肿瘤进行聚类分型和分子特征分析，阐明KRAS突变CRC的分子异质性，并揭示这些肿瘤具有新生物学亚型和特异性治疗可能性。（@圆圈儿）

Nature子刊：绘制结直肠癌腹膜转移的分子特征

Nature Communications[IF:17.694]

① 收集82个来自52个结直肠癌腹膜转移（CRC-PM）患者的样本；② 发现CRC-PM的CMS亚型（1-4）与临床病理学特征和生存期相关，CRC-PM多为CMS4型（85.4%，70/82）；③ CMS4型可进一步分为A/B/C三个不同亚组，具有不同的分子表达和临床特征，对未来治疗具有指导意义；④ CMS4特异性结构蛋白Moesin（MSN）的表达与CRC腹膜转移过程相关；⑤ 与肝转移相反，CRC-PM与原发CRC表型和细胞组成高度一致且保留了原发性肿瘤的克隆异质性和转录谱。

Molecular characterization of colorectal cancer related peritoneal metastatic disease
08-04, doi: 10.1038/s41467-022-32198-z

【主编评语】结直肠癌（CRC）患者大多会在疾病过程中发生腹膜转移（PM），而PM则与生活质量差、发病率高和疾病结局不佳有关。Nature Communications近期发表的文章，通过对52名结直肠癌腹膜转移（CRC-PM）患者的样本进行分析，描绘出CRC-PM的分子特征。（@章台柳）

国内团队：多巴胺信号如何调免疫、抗肿瘤？

Cancer Research[IF:13.312]

① 多巴胺促进组织驻留记忆CD8+ T细胞（TRM）分化，有潜在免疫调控功能，该过程由DRD5受体介导，其表达与TRM数量在肿瘤中呈正相关；② DRD5缺失导致TRM细胞数量和功能下降，在小鼠肿瘤和流感感染模型中均证实DRD5对TRM细胞的分化与抗肿瘤功能是必需的；③ 多巴胺能招募CD8+肿瘤T细胞，并通过增强CD8+肿瘤T细胞和CAR-T细胞的驻留、数量维持及功能，以增强其抗肿瘤疗效；④ 临床上多巴胺的高表达能促进CD8+T细胞的浸润和结直肠癌患者的生存期。

Dopamine signaling promotes tissue-resident memory differentiation of CD8+ T cells and antitumor immunity
07-08, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4084

【主编评语】组织驻留的记忆性CD8+ T（TRM）细胞与较强的保护性抗肿瘤免疫、癌症病人预后改善相关。来自中山大学的张辉、张译文和广州再生医学与健康广东实验室的Feng Huang合作在Cancer Research发表文章，发现多巴胺的免疫调节作用通过DRD5受体促进CD103+ TRM细胞的分化，进而在结直肠癌中调控TRM介导的抗肿瘤免疫。（@章台柳）

Cell子刊：阻断DCIR减轻结肠炎并预防结直肠肿瘤

Cell Reports[IF:9.995]

① Clec4a2 KO小鼠中，DSS诱导结肠炎和AOM-DSS诱导肠道肿瘤的严重程度降低，且不依赖于肠道菌群；② Clec4a2 KO小鼠的结肠呈现出STAT5磷酸化增加，Csf2和紧密连接基因表达增加，IL17a和Cxcl2表达降低，同时中性粒细胞和MDSC的浸润减少；③ 阻断DCIR增加巨噬细胞产生IL-1β，刺激ILC3产生GM-CSF并激活STAT5，抑制肠道炎症和肿瘤；④ 补充GM-CSF改善DSS结肠炎，而anti-GM-CSF加剧症状；⑤ NA2是DCIR的配体，anti-NA2可改善结肠炎并预防结直肠肿瘤。

Blocking DCIR mitigates colitis and prevents colorectal tumors by enhancing the GM-CSF-STAT5 pathway
08-02, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111158

【主编评语】DCIR（Clec4a2)是C型凝集素受体家族的成员，在免疫系统和骨骼系统的稳态中起重要作用，而其在肠道系统中的作用未知。Cell Reports近期发表的文章，发现DCIR的缺失或者阻断DCIR与配体的互作，通过增加GM-CSF的产生，抑制结肠炎和结肠肿瘤，提示我们DCIR或可作为治疗结肠炎和结肠肿瘤的潜在靶点。（@章台柳）

安全可行！冷内镜下黏膜切除术治疗较大的十二指肠腺瘤

Gut[IF:31.793]

① 纳入134例散发型非壶腹部十二指肠腺瘤（≥20mm）患者，33例行冷内镜下黏膜切除术（EMR），101例行传统的热EMR，对比两种治疗方式的可行性和有效性；② 冷、热EMR组的手术成功率相当（94.0% vs. 89.1%），冷EMR组用时显著缩短（48±25.1min vs. 96.9±56 min）；③ 冷EMR组的严重不良事件显著少于热EMR组（术中0% vs. 16.8%，术后0% vs. 25.7%）；④ 冷、热EMR组分别随访3.8个月、13个月，两组首次随访时复发率相近（12.1% vs. 20.8%）。

Cold versus hot EMR for large duodenal adenomas
07-04, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327171

【主编评语】对于大型（>20mm）散发性非壶腹型十二指肠腺瘤，使用传统内镜下电凝粘膜切除术（热EMR）具有较高的并发症发生率。在结肠，冷内镜下切除术（冷EMR）显示出与传统息肉切除术相当的疗效，并且具有良好的安全性。Gut近期发表的文章，在一项十二指肠大型腺瘤的回顾性队列研究中，发现冷EMR在治疗成功率和效果上与传统的热EMR相当，但其用时显著缩短，不良事件显著减少。表明冷EMR是切除大型非壶腹型十二指肠腺瘤的安全可行的选择。（@章台柳）

Nature Reviews：全球行动，遏制马兜铃酸相关癌症（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:69.8]

① 马兜铃酸（AA）是马兜铃科植物中存在的一组天然化合物，具有强肾毒性、致突变性和致癌性；② AA导致的基因突变以5'-嘧啶-腺嘌呤-嘌呤-3'区域的A:T被替换为T:A为特征，广泛存在于泌尿系、肝胆系肿瘤；③ 目前全球对生产和销售含有AA的草药制品以及潜在环境暴露途径欠缺监管和关注，长期的不作为会导致AA相关癌症对全球健康状况有长远的负面影响；④ 需监管植物和植物制品中AA的来源，开发检测AA人体暴露的生物标记物，减少暴露降低癌症风险。

Aristolochic acid-associated cancers: a public health risk in need of global action
07-19, doi: 10.1038/s41568-022-00494-x

【主编评语】马兜铃酸是一类存在于一些植物和草药中的天然物质，有致癌风险。Nature Reviews Cancer近期发表的综述性文章，重点关注马兜铃酸相关癌症所带来的全球公共健康问题。详细系统地介导了马兜铃酸的致突变和致癌性特点和证据，并讨论了消除马兜铃酸暴露源对癌症发病率趋势的影响。同时评估了马兜铃酸相关致癌性所面临的挑战，以及遏制马兜铃酸暴露和预防相关癌症所必须克服的障碍。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：芥末，asideheide，MD，章台柳，阿当