Immunity重磅综述：生命早期因素如何推动肠道黏膜免疫发育？ | 热心肠日报
今天是第2477期日报。
Cell子刊：有哪些因素可促进新生儿黏膜免疫发育？（综述）
Immunity[IF:43.474]
① 新生儿黏膜免疫系统发育会经历连续且非冗余阶段，以支持婴儿的免疫发育需求建立免疫稳态；② 这些阶段受饮食和微生物刺激在内的环境线索影响，但也受独立发挥作用的进化发育程序影响；③ 在生命早期，对外源刺激的免疫反应会受到严格调控，且在新生儿的“机会窗口”时期的免疫发育，会决定免疫系统未来将如何对饮食、微生物和病原体反应；④ 生命早期的母乳喂养、环境和微生物刺激，影响免疫和代谢稳态，及患哮喘/过敏和肥胖等疾病的风险。
Programmed and environmental determinants driving neonatal mucosal immune development
03-14, doi: 10.1016/j.immuni.2023.02.013
【主编评语】生命早期是新生儿免疫系统发育的关键时期。Immunity发表的综述中，重点讨论新生儿独特的解剖学和生理学如何使他们的免疫系统分阶段发展，如在粘膜部位，特别是肠道。同时讨论了婴儿、母亲和微生物群之间是如何互作，以确保适应性免疫的分阶段发展，及免疫系统和微生物群之间的健康关系的。最后，探讨了新生儿免疫系统的发展和与环境建立平衡的失败，是如何导致如过敏、哮喘、糖尿病等终身的慢性疾病的。（@NL）
国内团队Science：肠菌代谢物诱导的一种新型翻译后修饰可促进自身免疫病
Science[IF:63.714]
① 应用开放搜索方法识别AS患者蛋白质组中可能的氨基酸衍生物，产生大量非编码氨基酸，修饰基团以质量偏移表示；② 其中一种质量偏移为72.021的氨基酸衍生物在AS患者中增加，通过质谱及抗修饰抗体验证发现其由半胱氨酸羧乙基化的翻译后修饰引起；③ 半胱氨酸残基的羧乙基化代谢底物为3-HPA（肠道菌群释放的代谢产物），反应由胱硫醚β合成酶催化；④ 3-HPA诱导半胱氨酸羧乙基化产生一种新抗原，该抗原与自身免疫反应相关。
Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity
03-17, doi: 10.1126/science.abg2482
【主编评语】强直性脊柱炎（AS）等自身免疫性疾病可能是由破坏免疫耐受的新抗原引起的。空军军医大学的朱平、杨静华和上海大学的陈亮合作在Science发表文章，对AS患者蛋白质组中的氨基酸修饰进行探究，发现通常由肠菌释放的代谢产物3-羟基丙酸（3-HPA）诱导的半胱氨酸羧乙基化可产生致病性新抗原，导致自身免疫性疾病中自身反应性CD4+T细胞反应和自身抗体的产生。（@章台柳）
如何衡量肠道菌群中单个菌株对黏膜免疫的影响？
PNAS[IF:12.779]
① 用已鉴定培养菌株定植无菌小鼠，并在体外对单个菌株的抗原特异性反应；② 固有层T细胞在种水平上对细菌菌株具有特异性，且能区分同种菌株；③ 体外再刺激实验中，微生物群落菌株诱导体内发生Th17反应，表明调整微生物群落组成可塑造基线免疫状态；④ 结肠炎移植模型中，发现固有层T细胞在炎症和稳态条件下对不同细菌菌株的反应不同；⑤ 此方法高效预测复杂微生物群落中单个细菌菌株的相对影响，并将微生物群落依赖的表型解析为组成部分。
Species-specific CD4+ T cells enable prediction of mucosal immune phenotypes from microbiota composition
03-14, doi: 10.1073/pnas.2215914120
【主编评语】人类肠道菌群中的细菌如何共同塑造肠道T细胞稳态，目前尚不清楚。PNAS近期发表的文章，综合利用厌氧培养、体外T细胞测定、无生物小鼠模型和离体T细胞再刺激等方法，探索物种和菌株多样性对黏膜T细胞特异性的影响。此方法有效地预测了复杂群落中单个菌株的相对影响，并可用于将微生物群依赖性表型解析为多个菌株的集体影响。（@章台柳）
张和平+张文羿：鼠李糖乳杆菌Probio-M9对肠道菌群和免疫的影响
Microbiology spectrum[IF:9.043]
① 纳入100名成年人，分为鼠李糖乳杆菌Probio-M9干预组和对照组，收集检测基线及六周后的粪便和血液样本；② 益生菌干预引起12项免疫指标轻微变化，但其对人体免疫、肠道菌群和代谢组影响有限；③ 益生菌干预间接影响肠菌群和代谢组与免疫之间的关系，应当增强其关联的间接影响分析；④ 益生菌干预抑制单核苷酸变异(SNVs)产生，但其免疫相关SNVs更多，两组之间来自淋巴细胞的SNVs差异最显著；⑤ Roseburia nestiinalis等是益生菌干预敏感菌种。
Change in the Gut Microbiome and Immunity by Lacticaseibacillus rhamnosus Probio-M9
03-13, doi: 10.1128/spectrum.03609-22
【主编评语】益生菌在全球市场正在爆炸性增长，但目前关于食用益生菌是否对非患者有益仍存在争议。近日，内蒙古农业大学张和平团队联合张文羿团队在Microbiology spectrum上发表文章，发现鼠李糖乳杆菌Probio-M9可以收紧免疫与肠道菌群间的联系，并稳定肠道菌群的遗传变异。本研究揭示益生菌消费的影响被严重低估，为全面了解和评估益生菌的疗效提供了新的视角。（@圆圈儿）
中国海洋大学：维生素D如何增强肠道免疫力？
Gut Microbes[IF:9.434]
① cyp2r1突变的斑马鱼缺乏代谢维生素D（VD）的能力，再喂缺乏VD的食物，构成VD缺乏的动物模型；② VD缺陷斑马鱼中抗菌肽（AMPs）和IL-22的表达受到抑制，对细菌感染的敏感性增加；③ VD通过激活IL-22信号，诱导斑马鱼肠中AMP的表达，肠道菌群和中性粒细胞参与其中；④ VD缺陷斑马鱼中乙酸盐产生菌Cetobacterium的丰度降低，乙酸盐治疗可缓解VD缺陷斑马鱼中β-防御素的抑制表达；⑤ 体外培养条件下，VD促进梭状芽孢杆菌的生长和乙酸盐的产生。
Vitamin D influences gut microbiota and acetate production in zebrafish (Danio rerio) to promote intestinal immunity against invading pathogens
03-06, doi: 10.1080/19490976.2023.2187575
【主编评语】有证据表明维生素D（VD）影响肠道内稳态，但VD如何调节肠道免疫抵抗细菌感染尚不清楚。中国海洋大学的万敏团队在Gut Microbes发表文章，发现VD调节斑马鱼肠道菌群组成和短链脂肪酸的产生，调节抗菌肽的产生，从而增强免疫力。（@章台柳）
中山一院JAMA：Olamkicept可有效诱导活动性溃疡性结肠炎患者的临床应答
JAMA[IF:157.335]
① 91名活动性溃疡性结肠炎患者随机均分为三组，每两周静注Olamkicept 600mg、300mg或安慰剂，持续12周；② 600mg组、300mg组及安慰剂组的临床应答率分别为58.6%、 43.3%及34.5%，600mg组的临床应答率显著高于安慰剂组；③ 25个次要终点中，600mg组及300mg组分别有16个及6个显著优于安慰剂组；④ 600mg组、300mg组及安慰剂组的治疗相关不良事件发生率分别为53.3%、58.1%及50%；⑤ 最常见不良事件：尿胆红素升高、高尿酸血症、天冬氨酸转氨酶升高。
Effect of Induction Therapy With Olamkicept vs Placebo on Clinical Response in Patients With Active Ulcerative Colitis - A Randomized Clinical Trial
03-07, doi: 10.1001/jama.2023.1084
【主编评语】Olamkicept是一种可溶性gp130-Fc融合蛋白，通过结合可溶性IL-6受体/IL-6复合物，从而选择性地抑制IL-6信号通路。中山大学附属第一医院的陈旻湖团队在JAMA上发表的一项2期临床试验结果，在91名活动性溃疡性结肠炎患者中，每两周静脉注射600mg Olamkicept，可显著诱导临床应答，且安全性良好。（@aluba）
国内团队：肠道巨噬细胞的YTHDC1调控肠道炎症及肠道屏障
Advanced Science[IF:17.521]
① 巨噬细胞特异性缺失YTHDC1对结肠组织中的巨噬细胞发育及稳态无影响；② 巨噬细胞特异性缺失YTHDC1可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，也可恶化IL-10缺失小鼠的自发性结肠炎；③ IBD患者的炎症结肠粘膜中， CD14+CD11B+巨噬细胞的YTHDC1表达显著降低；④ 在活化的巨噬细胞中，ZFP36可促进YTHDC1 mRNA的降解；⑤ 机制上，YTHDC1通过调控RHOH以抑制炎症应答，并通过调控NME1以增强结肠上皮屏障的完整性。
The Loss of YTHDC1 in Gut Macrophages Exacerbates Inflammatory Bowel Disease
03-15, doi: 10.1002/advs.202205620
【主编评语】YTHDC1（一种m6A阅读器）对于胚胎干细胞的维持是必需的。山西医科大学的杜杰团队与东莞市人民医院的Chuangyu Wen团队在Advanced Science上发表的一项最新研究结果，发现肠道巨噬细胞中的YTHDC1发挥了抑制炎症应答及保护肠道上皮屏障的功能，而肠道巨噬细胞特异性缺失YTHDC1可恶化小鼠的结肠炎。另外，在IBD患者的炎症结肠部位，巨噬细胞中的YTHDC1表达下调。（@aluba）
郭非凡+刘占举：CISH蛋白或促进衰老相关结肠炎
Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]
① 衰老加剧DSS诱导结肠炎的严重程度，增加小鼠结肠上皮中细胞因子诱导的含SH2蛋白（CISH）的表达；② CISH在肠上皮的缺失（CishΔIEC）可保护中年小鼠免受DSS或TNBS诱导的结肠炎，而不能保护年轻小鼠；③ CishΔIEC显著抑制DSS诱导的氧化应激和促炎性反应；④ 衰老细胞CCD841中，敲低CISH可减少衰老诱导的氧化应激和促炎性反应，而敲低或抑制STAT3可逆转这一现象；⑤ 相比于年龄较轻的溃疡性结肠炎（UC）患者，老年UC的结肠粘膜中CISH表达增加。
Intestinal epithelial cell-specific deletion of cytokine-inducible SH2- containing protein alleviates experimental colitis in ageing mice
03-07, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad041
【主编评语】近年来，老年人炎症性肠病（IBD）的发病率有所上升。细胞因子诱导的含SH2蛋白（CISH）参与调节代谢、肠簇细胞和2型先天淋巴细胞的扩增以及衰老相关的气道炎症，那么CISH是否参与老年人IBD的发病需要进一步研究。复旦大学的郭非凡和同济大学的刘占举团队合作在Journal of Crohn's and Colitis发表文章，发现CISH可能是衰老过程中的促炎调节因子。因此，针对CISH的靶向治疗可能为治疗与衰老相关的IBD提供一种新的策略。（@章台柳）
Lancet 子刊：如何减少IBD护理成本？
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]
① 护理炎症性肠病（IBD）患者的费用在全球范围内持续增加，原因是发病率增加、新的和昂贵的治疗方法的使用、及密集的疾病监测；② 必须根据疾病管理的改善、间接费用的减少，来评估保健费用的增加；③ 必须建立数据互操作性、登记册和大数据方法的总体系统，以持续评估有效性、成本和护理的成本效益；④ 应寻求国际合作，以评估新的护理模式（如基于价值的医疗保健），以及改善对临床医生、患者和决策者的教育和培训。
The cost of inflammatory bowel disease in high-income settings: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission
03-02, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00003-1
【主编评语】近年来，几乎所有的高收入国家都报告了IBD对卫生保健系统日益增加的财政负担。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表文章，讨论了目前IBD护理的成本、成本增加的驱动因素以及未来如何为IBD提供可负担的护理。（@NL）
有营养风险的IBD患者住院、手术和静脉血栓栓塞风险增加
American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]
① 利用MUST营养风险筛查工具对一大型社区的IBD患者进行营养不良风险的电子筛查；② 本研究确定了12530名符合研究条件的患者，其中低营养不良风险10844例（86.5%），中风险1135例（9.1%），高风险551例（4.4%）；③ 在一年的随访期间，与低风险相比，中、高营养不良风险与IBD相关住院（中、高风险与低风险相比HR分别为1.80和1.90）及IBD相关手术风险（HR分别为2.28和2.38）增加有关，但只有高营养不良风险与静脉血栓栓塞相关（HR为2.79）。
Increased Risk of Hospitalization, Surgery and Venous Thromboembolism Among Patients with Inflammatory Bowel Disease and Malnutrition in a Large, Community-Based Healthcare System
03-09, doi: 10.14309/ajg.0000000000002241
【主编评语】炎症性肠病（IBD）患者是营养不良的高危人群，建议使用标准化营养筛查工具进行常规筛查，但推广使用可能具有一定挑战性因为临床医务工作者太忙等原因。近期发表于American Journal of Gastroenterology的一项研究发现，近七分之一的IBD门诊患者存在中、高营养不良风险，而营养不良的中高危评分与IBD相关手术和IBD相关住院的风险增加相关，并且具有高风险评分还与静脉血栓栓塞（VTE）相关。研究结果提示将营养不良通用筛查工具（MUST）评分应用于电子病历可以有效地识别有营养不良风险的患者和预测不良临床结局，从而将营养和非营养资源集中于风险最大的患者。注：MUST 的筛查方法——包括 BMI、近期体质量下降情况和疾病所致进食量减少３个方面的内容。（@注册营养师陈彬林）
感谢本期日报的创作者：阿当，阿童木，点点，XLyasby，章台柳，aluba，NL，注册营养师陈彬林
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