Science科普：一文+一图了解早发性大肠癌 | 热心肠日报
今天是第2476期日报。
Science：早发性结直肠癌简介（一图读懂）
Science[IF:63.714]
① 1990年代以来，EOCRC的发病率每年增加2%-4%；② 相比于晚发性结直肠癌（LOCRC），EOCRC通常具有家族史，并表现为微卫星不稳定性，确诊时更多为转移性/晚期；③ EOCRC的分子特征为：低分化、长散在重复序列-1（LINE-1）低甲基化；④ EOCRC的临床特征为：更多发生在左侧结肠及直肠；⑤ Lynch综合征是最常见的导致EOCRC的原因；⑥ 代谢综合征、含糖饮料、红肉/加工肉类、西式饮食、肥胖、久坐等环境因素可能增加EOCRC及LOCRC的风险。
A common cancer at an uncommon age
03-16, doi: 10.1126/science.ade7114
【主编评语】50岁前确诊的结直肠癌被定义为早发性结直肠癌（EOCRC）。Science上发表的一篇Perspective，简单介绍了EOCRC的风险因素、分子特征及临床特征。（@aluba）
国内团队：早发性结直肠癌的风险基因鉴定
Genome Medicine[IF:15.266]
① 纳入17,789例结直肠癌（包括1490例早发性结直肠癌）及19,951例健康对照进行GWAS分析；② 鉴定出与早发性结直肠癌易感性及结直肠癌确诊年龄相关的49个独立的易感基因座，其中有88个易感基因参与染色质组装及DNA复制，主要与癌前息肉相关；③ 基于早发性结直肠癌的特异性易感基因变异，建立多基因风险评分（PRS）模型；④ 相比于低PRS者，高PRS者的早发性结直肠癌风险增加63%；⑤ 机制上，rs12794623通过调控POLA2的表达促进结直肠癌发生。
Identification of specific susceptibility loci for the early-onset colorectal cancer
03-03, doi: 10.1186/s13073-023-01163-w
【主编评语】武汉大学的田剑波团队、医科院肿瘤医院的Ni Li团队、华中科技大学同济医学院的常江团队、武汉大学中南医院的Xiaojun Yang团队在Genome Medicine上发表的一项最新研究结果，基于近1.8万名结直肠癌患者与近2万名健康对照的GWAS分析，鉴定出了与早发性结直肠癌风险相关的49个基因座，并对其中一个基因变异促进早发性结直肠癌发生的机制进行了分析。（@aluba）
结肠癌的肺转移如何形成？
Gastroenterology[IF:33.883]
① 类器官培养+盲肠移植构建3种转移模型：肝转移、肺转移和肝-肺转移；② 肝转移由选定克隆的单个细胞接种；③ 肺转移瘤是由进入淋巴管系统的肿瘤细胞多克隆簇接种，克隆选择有限，药物抑制淋巴管生成减轻肺转移形成；④ 肺特异性转移与桥粒标志物（包括盘状球蛋白）的高表达相关，盘状球蛋白缺失则消除肿瘤细胞簇的形成、淋巴浸润和肺转移形成；⑤ 有肺转移的原发性结肠、直肠、食管和胃肿瘤的N期更高，更多表达盘状球蛋白的淋巴结内肿瘤细胞簇。
Lymphatic invasion of plakoglobin-dependent tumor cell clusters drives formation of polyclonal lung metastases in colon cancer
03-09, doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.047
【主编评语】有肝转移的癌症患者可以通过手术治愈，但额外的肺转移常常妨碍治疗。关于驱动肺转移的过程知之甚少。Gastroenterology近期发表的文章，利用病人来源类器官技术结合盲肠移植构建了肿瘤转移模型。结果发现肺转移和肝转移的形成是不同的过程，具有不同的进化瓶颈、转移过程和解剖路径。多克隆肺转移起源于在原发肿瘤部位进入淋巴血管的盘状球蛋白依赖性肿瘤细胞簇。（@章台柳）
一文读懂转移性结直肠癌的发生机制和治疗方法（综述）
Trends in Pharmacological Sciences[IF:17.638]
① 转移性结直肠癌（mCRC）的发生机制涉及基因遗传突变、转移性肿瘤细胞亚群、上皮间质转化、肿瘤微环境等方面；② 除全身化疗外，VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、免疫检查点阻断疗法（CTLA-4、PD-1和PD-L1）可以对mCRC进行治疗干预；③ CAR-T细胞免疫疗法、粪菌移植、纳米递药系统为mCRC患者提供了治疗方案；④ mCRC转移的机制基础、肿瘤细胞亚群如何获得和维持转移特性、肿瘤细胞特异性标志物的发现、替代药物组合问题仍然需要解决。
Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics
02-23, doi: 10.1016/j.tips.2023.01.003
【主编评语】随着治疗方法的进步，结直肠癌（CRC）的生存率不断提高。然而，转移性结直肠癌（mCRC）依然是一种致命疾病，也缺乏有效的干预和治疗手段。美国哥伦比亚大学欧文医学中心研究人员近日在Trends in Pharmacological Sciences发表综述文章，从CRC细胞的传播和远端定植的相关机制角度总结了mCRC的发生原因，回顾目前针对mCRC的治疗方法和临床试验方案，并探讨了mCRC治疗的前景和面临的挑战。（@芥末）
JAMA子刊：Regorafenib、Ipilimumab和Nivolumab联合治疗MSS结直肠癌
JAMA Oncology[IF:33.006]
① 招募39例微卫星稳定型结直肠癌患者，且常规化疗后疾病进展，接受Regorafenib、Ipilimumab和Nivolumab（RIN）联合治疗；② 前9名患者在开始服用RIN时未发现剂量限制性毒性作用，无需降低剂量，将其定为推荐2期剂量（RP2D）；③ 又20名患者进行试验，RP2D队列的整体响应率（ORR）、中位无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为27.6%、4个月和20个月；④ 对于22例无肝转移的患者，ORR、PFS和OS分别为36.4%、5个月和大于22个月。
Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy - A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial
03-09, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.7845
【主编评语】JAMA Oncology近期发表了一项非随机临床试验的结果，在推荐2期剂量条件下，Regorafenib、Ipilimumab和Nivolumab（RIN）联合治疗对无肝转移的晚期MSS结直肠癌患者表现出临床活性，需要进一步在随机临床试验中得到证实。（@章台柳）
武汉大学：靶向结肠的细菌水凝胶或可用于改善结肠癌化疗？
Journal of Controlled Release[IF:11.467]
① 通过酰胺反应合成，在巯基透明质酸酶基水凝胶（HA-SH）中加入亚硝酸硫杆菌，制成细菌水凝胶；② HA-SH中亚硝酸硫杆菌可清除结肠癌中过量的H2S，增加对结肠的黏附，促进肿瘤血管正常化；③ 口服含化疗药物喜树碱（CPT）的细菌水凝胶，通过二硫键结合炎性结肠黏膜，促进药物传递，提高化疗效果；④ 该治疗系统可延长结肠停留时间，有效限制亚硝酸硫杆菌的空间位置，提升药物生物利用度；⑤ 体内实验证明该法可显著抑制结肠癌进展，安全性良好；
Colon-targeted bacterial hydrogel for tumor vascular normalization and improved chemotherapy
03-01, doi: 10.1016/j.jconrel.2023.02.028
【主编评语】内源性H2S在结肠癌的发生发展中起重要作用，与血管异常有关。近日，武汉大学张先正及团队在Journal of Controlled Release发表最新研究，通过酰胺反应合成，在巯基透明质酸酶基水凝胶中加入亚硝酸硫杆菌，制成细菌水凝胶，发现该治疗系统可清除结肠癌中过量的H2S，增加对结肠的黏附，促进肿瘤血管正常化进而有效提升化疗的效果，值得关注。（@九卿臣）
血液中较高的组氨酸水平或意味着较低的结直肠癌风险
BMC Medicine[IF:11.15]
① 纳入EPIC队列中654例结直肠癌（CRC）患者和654例健康对照，中位随访14.4年，循环组氨酸、赖氨酸浓度与CRC风险呈负相关，谷氨酰胺浓度与CRC风险呈临界负相关；② 另纳入英国生物银行队列中111323名参与者，中位随访10.7年，共发生1221例CRC，循环组氨酸浓度与CRC风险呈负相关，谷氨酰胺浓度与CRC风险呈临界负相关；③ 亚组分析中，氨基酸水平对结肠癌、直肠癌风险的影响类似，与氨基酸摄入的主要来源无显著关联。
Circulating amino acid levels and colorectal cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition and UK Biobank cohorts
02-28, doi: 10.1186/s12916-023-02739-4
【主编评语】癌症患者氨基酸代谢失调，结直肠癌（CRC）患者中广泛观察到血液氨基酸浓度的显著变化。氨基酸浓度的改变有助于CRC的早期诊断，但还缺少前瞻性研究为氨基酸浓度与CRC风险间的关系提供可信证据。BMC Medicine近日发表文章，在欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）和英国生物银行队列参与者中进行了迄今为止规模最大、最详细的血液氨基酸浓度与CRC风险研究，发现较高的循环组氨酸水平与较低的结直肠癌风险相关，有助于更好理解CRC与氨基酸代谢的关系，并可能支持新的预防或早期检测策略。（@芥末）
结直肠癌筛查预防结直肠癌的效果可能被低估
Gut[IF:31.793]
① NordICC试验的10年随访期间，意向筛查分析中筛查组的结直肠癌发病率降低18%，符合方案分析中筛查组的结直肠癌发病率降低31%；② 筛查组可能检测出更多无法预防的早期癌症，导致筛查对发病率的降低被低估；③ 重新校准模型，推导筛查组和对照组的预期校正发病率、风险比（RROBS）及校正风险比（RRADJ）；④ RROBS和RRADJ间差异随随访时间增加而减小，意向筛查分析和符合方案分析中，筛查组的结直肠癌发生率的绝对下降值分别被低估13%和31%。
Significant underestimation of preventive effects in colorectal cancer screening trial
03-07, doi: 10.1136/gutjnl-2022-329165
【主编评语】Gut上发表的一篇Letter，通过对NordICC试验中的数据进行校正及重新分析，发现结直肠癌筛查对结直肠癌的预防作用可能被低估。（@aluba）
什么原因导致了结肠息肉切除术后监测开始前的重复结肠镜检？
Gut[IF:31.793]
① 纳入欧洲5个国家15581名结直肠腺瘤切除患者，包括6794例低风险腺瘤和8787例高风险腺瘤；② 腺瘤切除术后监测开始前，6.2％的患者进行两次及以上结肠镜检查，高风险组比低风险组比例更高（9.8% vs. 1.5%）；③ 重复结肠镜检查原因主要是肠道准备不佳（21.3％）、腺瘤切除不完整（14.4％）或计划第二次手术（27.8％），第三次结肠镜检的常见原因是分段切除（26.5%）和不明原因（23.9%）；④ 不同国家或研究中心对重复结肠镜检查的需求不同。
Rates of repeated colonoscopies to clean the colon from low-risk and high-risk adenomas: results from the EPoS trials
2022-10-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327696
【主编评语】结直肠息肉切除可以预防结直肠癌，且息肉切除术后监测被认为能够带来额外益处。高质量的结肠镜检查是开始息肉检测的先决条件，理想的情况是只进行一次结肠镜检查。挪威奥斯陆大学研究人员近日在Gut发表文章，分析欧洲息肉监测试验（EPoS）中1.5万例结肠腺瘤切除患者术后结肠镜检查情况，发现相当比例的患者因肠道准备不佳、腺瘤切除不完整等殷祖需要进行两次及以上结肠镜检查，且这一比例在不同国家不同内镜中心差异较大，呼吁有针对性提高结肠镜检查质量以减轻患者负担。（@芥末）
四川省人民医院：饮食因素与胰腺癌风险间有何关联？（荟萃分析）
Advances in Nutrition[IF:11.567]
① 纳入41项前瞻性观察性研究的meta分析（包括384项研究，不包括RCT），评估饮食因素与胰腺癌风险间59项关联的显著性；② 共识别到5项统计学显著关联，其中坚持地中海饮食和较高比例坚果摄入量的人群患胰腺癌风险较低，但证据不足；③ 摄入较高水平的果糖与胰腺癌风险呈正相关，有微弱的证据发现摄入较高比例红肉和酒精的人群患胰腺癌风险较高；④ 大多数关联被认为是不显著的，需要进一步的前瞻性研究来调查饮食因素和胰腺癌风险的关系。
Dietary factors and pancreatic cancer risk: an umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies
02-26, doi: 10.1016/j.advnut.2023.02.004
【主编评语】多项研究发现饮食因素可能与胰腺癌的发生有关。近日，四川省人民医院邹杨及团队在Advances in Nutrition发表最新荟萃分析和伞状综述，纳入41项前瞻性观察性研究的meta分析去评估饮食因素与胰腺癌风险间的59项关联的显著性，发现有微弱的证据支持坚持地中海饮食与胰腺癌风险间的负相关。此外，大多数关联被认为是不显著的，需要进一步的前瞻性研究来调查饮食因素和胰腺癌风险的作用。（@九卿臣）
感谢本期日报的创作者：aluba，章台柳，Jack Chen，DM，芥末，Jenny
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