31分Cell子刊领衔：10文揭示肠屏障的奥秘 | 热心肠日报
Cell子刊：自噬通过缓解内质网应激，促进黏液正常分泌，维持肠道稳态
Cell Host and Microbe[IF:31.316]
① 通过Beclin1蛋白激活自噬，可以抑制小鼠肠道内质网应激，促进杯状细胞产生更厚且不易穿透的黏液层；② 内质网应激介导的黏液分泌受肠道菌群和Nod2蛋白调控；③ 黏液的过量产生会改变肠道菌群，扩大喜好黏液的细菌丰度，如黏蛋白分解细菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌），预防化学和微生物驱动的肠道炎症；④ 内质网应激是一种限制黏液分泌的细胞固有开关，而自噬通过缓解内质网应激来维持适当的粘液分泌和肠道稳态。
Autophagy controls mucus secretion from intestinal goblet cells by alleviating ER stress
02-03, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.006
【主编评语】杯状细胞是一种分布于黏膜柱状上皮细胞之间的黏液分泌细胞，其主要功能是合成并分泌黏蛋白，形成黏膜屏障以保护上皮细胞。自噬是一种细胞内在循环机制，在内质网（ER）应激时被激活，杯状细胞对自噬或ER应激反应途径中的扰动高度敏感。然而，杯状细胞如何控制它们分泌的黏液量，以及为什么需要自噬才能实现正常的杯状细胞功能，其确切原因尚不完全清楚。Cell Host and Microbe最新发表了来自以色列巴伊兰大学Shai Bel教授团队的重要研究，发现自噬可以缓解杯状细胞中的ER应激以促进黏液分泌，保护肠道屏障，缓解结肠炎，并受肠道菌群和Nod2的调节。（@RZN）
Cell子刊：饮食改变空肠黏液层，影响菌群介导的定植抗性
Cell Reports[IF:9.995]
① 小鼠喂食西式饮食（WSD）后，空肠黏液层会出现局部聚集导致渗透性增加，但对回肠黏液特性无显著影响；② WSD诱导或Muc2敲除导致的黏液屏障破坏会诱发空肠共生菌群紊乱，进而使小鼠对鼠柠檬酸杆菌的非典型空肠定植敏感；③ 空肠和回肠中黏液层的不同固有属性可能与所驻留的共生菌群相关，这些菌群对Muc2依赖程度不同；④ 回肠内主要介导定植抗性的是肠细胞分泌的抗菌肽和定植的SFB，而空肠中主要是共生菌群通过占据黏液层生态位介导。
Muc2-dependent microbial colonization of the jejunal mucus layer is diet sensitive and confers local resistance to enteric pathogen infection
02-06, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112084
【主编评语】这是发表在Cell reports上的一份工作，作者通过西式饮食处理发现了小鼠空肠内黏液层的局部聚集，从而导致的菌群紊乱和渗透性增加。有趣的是，这种表型在回肠中并未出现。作者同时使用Muc2敲除小鼠模型，也发现了空肠菌群表现出Muc2依赖性，并介导对肠道病原菌的局部定植抗性。回肠和空肠中介导定植抗性的因素不同，回肠内介导定植抗性的主要因素是肠细胞分泌的抗菌肽和上皮中定植的SFB，而空肠中主要是共生菌群通过占据黏液层生态位介导的。这一研究强调了饮食、黏液层和定植抗性之间的新相互作用（@Johnson）
衰老过程中，核糖体应激损害肠道屏障
Redox Biology[IF:10.787]
① 人类衰老数据表明，衰老过程中，核糖体应激的增强与屏障维持生物标志物呈负相关；② 核糖体损伤的蠕虫寿命缩短，这与肠道屏障的破坏有关；③ 机制上，核糖体应激激活的Sek-1/p38信号通路通过维持肠道屏障来抵消肠道屏障的破坏；④ 肠道保护性p38信号随年龄增长而减弱，核糖体应激的困扰在老年宿主肠道上皮和粘膜上加剧，导致细菌暴露增加；⑤ 基于细菌群落评估预测，老年宿主核糖体损伤反应中，黏膜糖利用率和粘蛋白代谢酶的丰度会随之增加。
Xenobiotic-induced ribosomal stress compromises dysbiotic gut barrier aging: A one health perspective
2022-11-30, doi: 10.1016/j.redox.2022.102565
【主编评语】一旦暴露于内部或环境的损伤，核糖体就会成为哨兵。特别是，压力驱动的核糖体稳态失调是哺乳类动物不良结局的有力触发因素。Redox Biology近期发表的文章，发现衰老过程中，核糖体应激增强，肠道屏障的破坏加剧，细菌暴露的风险增加。（@章台柳）
Cell子刊：ATF5调节线粒体未折叠蛋白反应以维持肠屏障功能
Cell Reports[IF:9.995]
① 沙门氏菌感染导致小鼠肠道发生转录激活因子5（ATF5）依赖的线粒体未折叠蛋白反应（URPmt），缺乏ATF5可致线粒体功能受损并使小鼠对沙门氏菌等多种病原菌易感；② 病原菌感染或DSS诱导时，缺乏ATF5导致小鼠肠道URPmt无法启动，细胞连接相关蛋白表达下降，肠上皮屏障完整性受损；③ 机制上，ATF5可促进胆囊收缩素/瘦素介导的饱腹感，避免小鼠的高血糖并控制肠上皮细胞的糖酵解通量，从而避免肠屏障完整性受损和保护小鼠免受病原菌侵害。
The mitochondrial UPR regulator ATF5 promotes intestinal barrier function via control of the satiety response
2022-12-13, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111789
【主编评语】线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是减轻线粒体应激的途径之一。已有研究表明线虫的转录因子ATFS-1调节URPmt以抵御病原体针对线粒体的攻击。ATF5是哺乳动物中ATFS-1的同源蛋白，但ATF5在宿主对抗病原体过程中的功能还不清楚。美国得克萨斯大学阿灵顿分校研究人员近日在Cell Reports发表文章，发现肠道ATF5通过饱腹反应介导的肠上皮细胞糖代谢控制和URPmt以维持肠屏障的完整性，揭示了ATF5-URPmt在保护宿主免受肠道病原体侵害中的重要作用。（@芥末）
中农大：约束应激和高果糖损害肠粘膜免疫屏障的新机制
Microbiology spectrum[IF:9.043]
① 高果糖饮食可加剧约束应激的发展，肠道菌群和微生物代谢物组成改变；② 菌群成分紊乱导致组胺丰度增加、牛磺酸丰度下降，抑制紧密连接及MUC2蛋白和NLRP6的表达，并降低肠道自噬水平；③ 反之，结肠杯状细胞分泌粘液功能紊乱，最终导致肠黏膜屏障缺陷和炎症；④ 肠道定植Akk菌可逆转高果糖和束缚应激诱导的结肠细胞凋亡、自噬和NLRP6的异常水平，减轻结肠屏障损伤。
Disruption of the Intestinal Mucosal Barrier Induced by High Fructose and Restraint Stress Is Regulated by the Intestinal Microbiota and Microbiota Metabolites
01-31, doi: 10.1128/spectrum.04698-22
【主编评语】环境（约束应激）和饮食（高果糖）是炎症性肠病发作的关键触发因素，但确切机制尚未完全阐明。近日，中国农业大学董玉兰团队在Microbiology spectrum发表文章，揭示了约束应激和高果糖损害肠粘膜免疫屏障的新机制，突出肠道菌群和微生物群代谢物在维持肠粘膜屏障的微环境稳态方面发挥的重要作用。（@圆圈儿）
肠上皮HDAC3如何协调菌群特异性免疫？
Journal of Clinical Investigation[IF:19.456]
① 小鼠缺失组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）导致其肠道中共生菌特异性CD4+T细胞积累增加；② 生命早期菌群定植诱导菌群特异性CD4+T细胞及上皮细胞HDAC3表达上调；③ HDAC3上皮表达缺失导致共生菌特异性Tregs减少，共生菌特异性Th17细胞增加，促进T细胞介导的结肠炎；④ 机制上，HDAC3通过菌群诱导上皮细胞中的MHCII，限制肠道中共生菌特异性的T细胞数量；⑤ 因此，肠上皮HDAC3和MHC II 协调CD4+ T细胞亚群的动态平衡，从而识别共生菌并控制炎症。
Intestinal epithelial HDAC3 and MHC class II coordinate microbiota-specific immunity
01-05, doi: 10.1172/JCI162190
【主编评语】对常驻微生物的异常免疫反应会促进炎症性肠病和其他慢性炎症，然而在粘膜组织中菌群特异性免疫调控机制知之甚少。今日，发表在Journal of Clinical Investigation上的这篇文章，发现上皮细胞组蛋白去乙酰化酶调控CD4+ T细胞亚群的动态平衡，从而使其识别共生菌并控制炎症。（@圆圈儿）
转录因子ONECUT2调节肠上皮细胞和微褶细胞分化
Nucleic Acids Research[IF:19.16]
① 类器官培养时添加重组RANKL，6天后产生M细胞富集的小鼠小肠类器官；② 利用RNA-seq和单细胞测序数据定义出类器官模型中RANKL处理诱导的转录和细胞反应，并鉴定出一个M细胞前体细胞群；③ M细胞前体细胞群可产生M细胞和肠上皮细胞群，且ONECUT2是这个过程的上游调节因子；④ ONECUT2信号是RANK/RANKL信号的下游，支持肠上皮细胞的分化，抑制M细胞谱系的特化，限制派氏结中M细胞的数量，间接调节B细胞功能和SIgA的产生。
ONECUT2 regulates RANKL-dependent enterocyte and microfold cell differentiation in the small intestine; a multi-omics study
01-10, doi: 10.1093/nar/gkac1236
【主编评语】微褶（M）细胞存在于派氏结（PP）的肠上皮中，具有独特的吸收和运输抗原的能力，是调节肠道相关免疫反应的关键。Nucleic Acids Research近期发表的文章，整合多组学数据对M细胞分化过程进行分析，发现RANKL诱导的肠分化中，转录因子ONECUT2调节肠上皮细胞和微褶细胞分化。（@章台柳）
潘氏细胞如何影响肠道健康和疾病？（综述）
EMBO Molecular Medicine[IF:14.26]
① PC（潘氏细胞）与小肠干细胞相邻间隔存在，是小肠中的分化细胞的其中一种，由Notch信号通路调控其形成和分化；② 正常情况下，PC分泌干细胞微环境因子、AMPs（抗菌肽）、生长因子等调控干细胞和微生物菌群，并能够保障适当的组织和干细胞代谢更新所需；③ PC形态和活性的失效或紊乱可减少AMPs、干性因子分泌和增加细菌易位，导致胃肠道和其他远处器官（如肾或肝）疾病的严重程度和进展；④ IBD和NEC等疾病可通过纠正PC功能调控疾病进展。
Paneth cells as the cornerstones of intestinal and organismal health: a primer
2022-12-27, doi: 10.15252/emmm.202216427
【主编评语】潘氏细胞是小肠隐窝中的多功能细胞，是肠道健康的基石。正常情况下，其向肠道干细胞微环境提供生态位因子，通过生产和分泌抗菌肽以调节微生物组的组成，发挥吞噬作用，吸收重金属等并保持屏障的完整性维持肠道稳态，而这些功能中的一种或多种紊乱可导致肠道疾病和全身炎症。近期发表在EMBO Molecular Medicine上的一篇综述详细叙述了潘氏细胞的多种功能、功能障碍的机制和后果以及目前研究潘氏细胞的方法，值得相关人士阅读。（@MD）
南开大学：潘氏细胞如何调控抗菌蛋白表达？
Gut Microbes[IF:9.434]
① 潘氏细胞的FABP4部影响肠上皮细胞的发育和分化，但可通过K48泛素化介导PPARγ的降解，进而下调防御素的表达；② 隐窝条件性敲除FABP4的小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染具有高度耐药性，对病原体的杀菌能力增强；③ 高脂饮食（HFD）可诱导潘氏细胞的FABP4表达，介导防御素的下调；④ 隐窝条件性敲除FABP4小鼠的厚壁菌群/拟杆菌群比率低于对照小鼠，而HFD小鼠相反，即潘氏细胞的FABP4可重塑肠道菌群；⑤ 潘氏细胞中FABP4-防御素调控存在于小鼠和人类。
FABP4 in Paneth cells regulates antimicrobial protein expression to reprogram gut microbiota
2022-10-31, doi: 10.1080/19490976.2022.2139978
【主编评语】抗菌蛋白具有广泛的杀菌活性，在塑造肠道菌群组成中发挥重要作用，而肠道菌群与多种疾病（如代谢综合征）有关。目前抗菌蛋白（如防御素）如何在肠道Paneth细胞中调控表达，还不完全清楚。南开大学的杨荣存团队在Gut Microbes发表文章，发现潘氏细胞表达的FABP4可调控防御素的表达，进而重塑肠道菌群。（@章台柳）
Maresin-2-耐热纳米粒子或可用于促进肠粘膜修复
PNAS[IF:12.779]
① Maresin-2（MaR2）是一种源自omega-3多不饱和脂肪酸的脂质专用促分解介质；② DSS或机械活检会导致结肠粘膜损伤，而MaR2的施用有助于肠黏膜修复；③ 原代人肠上皮细胞中，MaR2通过激活局灶性细胞-基质粘附信号来驱动肠上皮迁移，从而促进了粘膜伤口修复；④ MaR2封装在耐热聚乳酸纳米颗粒中，可在4°C或更高温度下长期储存后仍保留生物活性；⑤ MaR2是一种有效的促修复脂质介质，具有广泛的治疗潜力，可用于促进炎症性疾病的粘膜修复。
Maresin-2 promotes mucosal repair and has therapeutic potential when encapsulated in thermostable nanoparticles
01-20, doi: 10.1073/pnas.2218162120
【主编评语】炎症的缓解和粘膜伤口愈合是粘膜组织损伤后重建体内稳态所需的关键过程。Maresin-2（MaR2）是一种源自omega-3多不饱和脂肪酸的脂质专用促分解介质，据报道可促进炎症的缓解，但是否促进粘膜修复尚不清楚。PNAS近期发表的文章，发现MaR2能够促进炎症性疾病的粘膜修复，同时将其封装在耐热聚乳酸纳米颗粒中，可实现其在4°C或更高温度下的长期储存，便于其应用。（@章台柳）
感谢本期日报的创作者：Sunflower，拍了花宝贝，Jenny，章台柳，MD，刘畅
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