顶刊接连发力：如何攻克减肥难题？ | 热心肠日报

今天是第2236期日报。

NEJM：Tirzepatide减重效果显著

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 本项3期双盲随机对照试验将2539名超重/肥胖者分配接受每周一次的皮下5、10或15mg的tirzepatide或安慰剂，共72周；② 干预结束，四组的体重平均分别降低15%、19.5%、20.9%和3.1%，各组体重减少≥5%分别占比85%、89%、91%和35%；③ 10mg或15mg的tirzepatide组分别有50%和57%的参与者体重下降≥20%，而安慰组只有3%；④ tirzepatide改善了心脏代谢指标如血脂和血压，其最常见的不良事件是胃肠道反应，大多数为轻中度，主要发生在剂量递增期间。

Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
06-04, doi: 10.1056/NEJMoa2206038

【主编评语】肥胖是全球流行的慢性疾病，约有6.5亿成年人受其影响。肥胖及其众多并发症包括心血管疾病和2型糖尿病，造成了相当大的经济负担，也是全球范围死亡的主要原因。能够显著减轻体重的治疗方法可能会改善肥胖患者的预后和生活质量。Tirzepatide是一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，近期发表于New England Journal of Medicine的一项研究发现，在针对肥胖参与者的为期 72 周的试验中，每周一次 5 毫克、10 毫克或 15 毫克的Tirzepatide皮下给药可显著和持续地减轻体重。（@注册营养师陈彬林）

JAMA：肥胖糖尿病患者的体重管理（指南）

JAMA[IF:157.335]

① 针对肥胖的成年2型糖尿病患者，美国糖尿病协会于2022年更新指南，建议要点如下；② 结合饮食、锻炼和行为治疗，减重至少5%，减重更多更好；③ 高频率的减重干预咨询（6个月中≥16次），达到每日500-750千卡的热量缺口；④ 选择降糖药时需考虑对体重的影响；⑤ 若病人BMI≥27，减重药物可作辅助且有效；⑥ 若病人BMI≥40（亚裔≥37.5），或BMI为30-39.9（亚裔32.5-37.5）且其他方法无法达到持久减重效果或并发症无法改善的，可推荐减肥手术。

Obesity and Weight Management for Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes
07-11, doi: 10.1001/jama.2022.10338

【主编评语】肥胖是2型糖尿病的危险因素，很多糖尿病患者都有超重/肥胖问题，减肥有助于这些患者控制血糖，改善心血管代谢健康。JAMA近期发表了来自美国糖尿病协会的最新指南，基于现有研究证据，针对肥胖的2型糖尿病患者的减肥和体重管理，提出了若干建议。（@mildbreeze）

JAMA：肥胖症患者接受减肥手术，可降低癌症和相关死亡风险

JAMA[IF:157.335]

① 共3万余位肥胖病人（平均年龄46，BMI45，77%女性，73%白人）平均随访6.1年；② 10年后平均体重差24.8公斤，手术组体重下降幅度多19.2%；③ 随访中96位手术组和780位对照组病人患上肥胖相关癌症，10年后手术组的累积发病率2.9%，对照组4.9%；④ 共21位手术组和205位对照组病人发生癌症相关死亡，10年后手术组的癌症相关累积死亡率0.8%，对照组1.4%；⑤ 肥胖成年人中，减肥手术组与更低的肥胖相关癌症和癌症致死率关联。

Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in Adults With Obesity
06-03, doi: 10.1001/jama.2022.9009

【主编评语】研究纳入BMI35以上且做过减肥手术的人群，以及5倍的未做过减肥手术的人群，共3万余人，跟踪随访6年多，发现做过减肥手术的人群的累计肥胖相关癌症和死亡率均降低。文章认为，对于过度肥胖患者，减肥手术或可以降低其癌症和相关死亡率风险。（@Bingbing）

Nature：干吃不胖，或是棕色脂肪通过胞外肌苷快速“燃脂”？

Nature[IF:69.504]

① 凋亡的棕色脂肪细胞（BAT）释放丰富的嘌呤代谢物，提高脂肪细胞的产热表达；② 非靶代谢组学显示，嘌呤肌苷通过cAMP蛋白激酶A信号通路，刺激热量消耗（EE）；③ 肌苷治疗小鼠增加BAT的EE，诱导白色脂肪组织“褐变”；④ 平衡核苷转运体1（ENT1）会调节BAT的肌苷水平，当ENT1缺乏会增加肌苷水平，提升产热脂肪细胞分化；⑤ 人体BAT中敲除或阻断ENT1可增加胞外肌苷，提升产热能力；⑥ 在人体脂肪组织中，较高水平ENT1与产热标志物UCP1的低表达相关。

Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine
07-05, doi: 10.1038/s41586-022-05041-0

【主编评语】棕色脂肪组织（BAT），作为一种生物产热器，在绝大多数哺乳动物体内都存在，有利于增加基础代谢从而帮助减肥。最近研究发现，凋亡细胞会释放出一种混合的信使分子，进而影响邻近细胞的功能。近日，德国波恩大学研究人员在Nature发表最新研究，发现凋亡的棕色脂肪细胞会释放一种嘌呤代谢物-肌苷，增强健康棕色脂肪细胞的产热，并诱导白色脂肪组织“褐变”，而正常组织细胞可以通过转运蛋白ENT1转运肌苷消除这种效应。总之，该研究为未来通过干扰该转运蛋白活性治疗肥胖提供了新思路。（@九卿臣）

Nature：一种运动诱导的代谢物，或可抑制食欲和肥胖？

Nature[IF:69.504]

① 监测小鼠运动、赛马比赛以及人类剧烈运动后血浆代谢物，发现N-乳酰基-苯丙氨酸（Lac-Phe）在运动后显著增加；② 向高脂饮食诱导的肥胖小鼠连续多天注射（而非口服）Lac-Phe，可抑制进食、减轻体重、改善糖耐量；③ Lac-Phe可由胞质内肌肽二肽酶2（CNDP2）合成分泌到胞外，且受胞外乳酸水平影响；④ 与野生型相比，CNDP2敲除小鼠血浆Lac-Phe含量下降、体重增加、运动后进食增加；⑤ 人类在运动后血浆中Lac-Phe水平也显著升高，尤其是短跑运动。

An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity
06-15, doi: 10.1038/s41586-022-04828-5

【主编评语】运动锻炼有利于促进人体生长发育、提高机体工作能力、改善个人体质，定期运动已被证明有助于减肥、调节食欲和改善代谢状况。但运动对生理机能和代谢健康的长期益处并没有得到充分研究。近日，斯坦福大学Jonathan Long、美国贝勒医学院徐勇及团队在Nature发表最新研究，发现小鼠运动、赛马比赛以及人类剧烈运动后血浆中N-乳酰基-苯丙氨酸（由乳酸和苯丙氨酸合成；Lac-Phe）显著增加，该分子能够有效减少食物摄入，从而控制肥胖，还发现胞质内肌肽二肽酶2参与Lac-Phe的产生。此外，基于运动队的数据显示，短跑运动诱导血浆中Lac-Phe含量显著增加，其次是阻力和耐力训练。总之，该研究为未来通过控制Lac-Phe水平，改善人类的体重管理提供了新思路。（@九卿臣）

Nature：管住嘴！肥胖还可加重皮炎！

Nature[IF:69.504]

① 相比食用普通饲料的瘦小鼠，食用高脂饲料的肥胖小鼠表现出更严重的特应性皮炎（AD）；② 肥胖可将Th2介导的AD转变为Th17介导的更严重的炎症疾病；③ 使用抗Th2抗体后可缓解瘦小鼠的AD，但加剧肥胖小鼠的AD；④ 与瘦小鼠相比，肥胖小鼠Th2细胞中PPARγ的活性降低；⑤ PPARγ可将Th反应维持在Th2状态，以防异常的非Th2炎症；⑥ PPAR-γ激动剂治疗肥胖小鼠，可抑制Th17介导的病理学发展，并恢复抗Th2抗体治疗的疗效，从而改善小鼠的AD。

Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease
03-30, doi: 10.1038/s41586-022-04536-0

【主编评语】肥胖和代谢疾病会影响免疫系统，但其对免疫治疗结果的影响和机制未知。Nature最近发表的研究表明，肥胖症可通过调控T细胞中的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 的活性，将Th2介导的炎症转变为Th17介导的更严重的炎症疾病，并降低抗Th2抗体治疗的疗效。这项研究揭示了肥胖对免疫疾病的影响，并提出了针对肥胖引起的免疫失调的精准医学新方法。（@圆圈儿）

Nature子刊：受寒可缓解肥胖及并发炎症

Nature Metabolism[IF:19.865]

① 寒冷可缓解肥胖诱发的炎症和胰岛素抵抗，这种作用依赖于棕色脂肪组织（BAT）和肝脏；② 寒冷和β3肾上腺素刺激可促进BAT产生特异性抗炎的生物活性脂质maresin 2（MaR2）及其异构体；③ 寒冷可提高BAT而非肝脏中的12-脂氧合酶（12-LOX）和环氧化物水解酶的表达，增强maresin通路；④ BAT分泌MaR2异构体进入血液循环，从而进入肝脏；⑤ 小鼠BAT中缺乏12-LOX可增加肝脏炎症，而MaR2处理小鼠可靶向肝脏巨噬细胞，减少系统性及肝脏炎症。

Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation
06-27, doi: 10.1038/s42255-022-00590-0

【主编评语】肥胖会诱发慢性炎症、胰岛素抵抗等代谢疾病，而冷刺激可提高胰岛素敏感性，但其机制尚未知。近日，Nature Metabolism 发表文章，发现寒冷可以缓解肥胖引起的炎症、胰岛素抵抗，并改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量，这种有益作用取决于棕色脂肪组织（BAT）产生的生物活性脂质MaR2，MaR2通过靶向肝脏巨噬细胞、减少肥胖中的炎症。因此，BAT衍生的MaR2可缓解肥胖及其并发炎症，或可用于治疗肥胖及其并发症。（@圆圈儿）

胃旁路术后菌群通过胆汁酸代谢及宿主信号通路改善肥胖

Microbiome[IF:16.837]

① 抗生素耗竭胃旁路手术（RYGB）小鼠肠道菌群后，手术带来的体重减轻和代谢改善被逆转；② 对高脂诱导的肥胖小鼠移植RYGB小鼠粪菌后，肥胖及代谢异常得以改善；③ RYGB小鼠菌群减少了饮食诱导型肥胖的棕色脂肪组织的炎症并增强脂肪分解和能量消耗；④ RYGB小鼠菌群通过调节牛磺酸代谢和肠道胆汁酸受体信号传导来改善肥胖；⑤ 这种改善作用依赖于肠道FXR和系统性TGR5信号传导互作来重激活棕色脂肪组织产热并改善葡萄糖控制。

Functional changes of the gastric bypass microbiota reactivate thermogenic adipose tissue and systemic glucose control via intestinal FXR-TGR5 crosstalk in diet-induced obesity
06-24, doi: 10.1186/s40168-022-01264-5

【主编评语】这是发表在Microbiome的一份工作，作者通过抗生素耗竭和粪菌移植证明了胃旁路手术改善肥胖中肠道菌群的重要作用。其中，菌群结构的改变与胆汁酸代谢相关，胃旁路术后菌群通过调节牛磺酸代谢，依赖肠道FXR-TGR5信号通路，重激活棕色脂肪产热和系统葡萄糖控制以改善肥胖表型。（@Johnson）

JAMA子刊：精准减肥或需要考虑食欲

JAMA Network Open[IF:13.353]

① 纳入271名志愿者，随机分配至自我调控组（ROC），运动减肥组（BWL），ROC与BWL联合组（ROC+），对照组（AC），通过各一年的干预与随访，采用食物反应性（FR）、饱腹性（SR）、体重指数（BMI）进行评估；② 发现ROC、ROC+与BWL组在干预结束时BMI明显降低且下降幅度相似；③ 与BWL组相比，干预结束后ROC与ROC+组的BMI差异无统计学意义，但AC组的BMI大幅提高；④ ROC和ROC+组中FR分数较高的受试者减重效果更明显，提示FR可以作为疗效的调节者。

Effect of a Novel Intervention Targeting Appetitive Traits on Body Mass Index Among Adults With Overweight or Obesity - A Randomized Clinical Trial
05-18, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.12354

【主编评语】运动减肥（BWL）计划导致一些人体重下降，但大多数人体重反弹。行为易感性理论认为，由基因决定的食欲特征，如食物反应性（FR）和饱腹感反应性（SR），与环境相互作用，导致暴饮暴食和体重增加，需要专门针对FR和SR制定减肥方案，成为自我调控（ROC）。JAMA Network Open近期发表的临床试验结果显示，ROC和ROC与BWL联合可为成年人提供替代性减肥方法，并且这些模型对患有FR的个体特别有效，可以作为精确的减肥方法。（@章台柳）

节食减肥期间，多吃点蛋白质可改善饮食质量并减少瘦体重损失

Obesity[IF:9.298]

① 207位超重/肥胖患者进行为期6个月的热量限制干预，期间评估患者的身体组成及饮食质量；② 根据蛋白质摄入量的不同，可将患者分为高蛋白质摄入（HP）及低蛋白质摄入（LP）两组，每天的平均蛋白质摄入量分别为79g及58g；③ 在热量限制干预期间，与LP组相比，HP组患者的瘦体重损失得到了显著缓解，且饮食质量显著提高（表现为总蛋白质及绿色蔬菜的摄入量显著增加，精制谷物及添加糖的摄入量减少）。

Higher protein intake during caloric restriction improves diet quality and attenuates loss of lean body mass
05-11, doi: 10.1002/oby.23428

【主编评语】Obesity上发表的一项为期6个月的减重干预研究，在热量限制期间，相比于低蛋白质摄入，高蛋白质摄入可显著减少瘦体重的损失，并显著提高饮食质量。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，阿当，芥末，任正楠，Johnson，Rustypotatis

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