港中大黄秀娟团队：新冠肺炎患者的肠道真菌显著改变 | 热心肠日报
今天是第1506期日报。
香港中文大学：新冠肺炎患者的肠道真菌变化
Gastroenterology[IF:19.233]
① 纳入香港30名新冠肺炎患者，在住院期间每周收集2-3次粪便样本以进行宏基因组测序分析；② 与30名健康对照相比，新冠肺炎患者入院时的粪便真菌发生显著变化，表现为白色念珠菌的富集；③ 住院期间，8名新冠肺炎患者的粪便真菌组成显著异于对照；④ 出院前的最后一次检测中，新冠肺炎患者的粪便真菌多样性高于健康对照2.5倍；⑤ 住院期间的所有检测时间点，新冠肺炎患者粪便真菌中的白色念珠菌、耳念珠菌及黄曲霉菌等条件致病菌的比例显著升高。
Alterations in Fecal Fungal Microbiome of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization until Discharge
06-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.048
【主编评语】新冠病毒可感染肠道细胞，可能影响肠道菌群。香港中文大学黄秀娟团队在《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，对30名香港COVID-19患者在住院期间的粪便真菌变化进行分析，发现相比于健康对照，致病真菌——念珠菌属及曲霉属在患者中显著富集，且肠道真菌的失调可持续到患者鼻咽样本中的新冠病毒被清除后12天之久。（@szx）
Cell子刊：IFN-λ调控新冠病毒的肠道感染
Cell Reports[IF:7.815]
① 在人结肠细胞系（T84及Caco-2）及人原代肠道类器官中，SARS-CoV-2可感染、复制并de novo产生感染性病毒颗粒；② IFN-β1及IFN-γ预处理后，均可抑制SARS-CoV-2对肠道上皮细胞的感染；③ IFN通过JAK-STAT1信号通路介导抗病毒免疫应答；④ 在I型IFN受体敲除的T84细胞中SARS-CoV-2的感染仅轻微上调，而敲除III型IFN受体可显著增强SARS-CoV-2对T84细胞的感染，提示IFN-λ介导的免疫应答在调控SARS-CoV-2感染中起关键作用。
Critical role of type III interferon in controlling SARS-CoV-2 infection in human intestinal epithelial cells
06-19, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107863
【主编评语】除了肺上皮细胞外，新冠病毒还可能感染肠道上皮细胞。《Cell Reports》上发表的一项最新研究，发现新冠病毒可感染肠道上皮细胞，并在肠道上皮细胞中进行复制及从头产生感染性病毒颗粒，而IFN（尤其是IFN-λ）介导的抗病毒免疫应答可有效抑制新冠病毒的肠道感染。（@szx）
大型纵向洲际研究揭示IBD患者的菌群差异来源
Gut[IF:17.943]
① 招募303名克罗恩病CD、228名溃疡性结肠炎UC和161名对照，评估疾病活动性、药物、饮食和地理位置对粪便菌群的影响；② 与对照比，CD和UC患者的粪便菌群多样性减少，但变化性增加，CD患者的菌群组分显著不同；③ 纵向分析显示IBD患者菌群的时间稳定性降低，特别是疾病活动性改变的患者；④ 菌群差异最主要来源于地理位置，依次为是否患有CD、手术切除史、饮酒、UC的诊断、药物和饮食，但大多数（90.3%）的菌群组成差异是随机的或无法解释的。
Ranking microbiome variance in inflammatory bowel disease: a large longitudinal intercontinental study
06-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321106
【主编评语】来自《Gut》上发表的一项纵向队列研究结果，发现个体内部菌群的短暂变化表明疾病的活动性，地理位置是微生物群差异的主要决定因素，虽然大多数差异无法被解释。（@爱的抉择）
Cell：免疫治疗诱导结肠炎，哪些免疫细胞起了变化？
Cell[IF:36.216]
① 纳入免疫检查点抑制剂（CPI）治疗后发生和未发生结肠炎的患者以及健康对照，用单细胞技术分析结肠组织样本中的免疫细胞；② 发生结肠炎的患者中，CD8+组织驻留记忆T细胞分化产生大量细胞毒性效应T细胞，可以解释为何CPI能很快诱发结肠炎；③ CTLA-4+调节性T细胞也增多并持续存在，提示结肠炎不是这些细胞缺失引起的；④ 鉴定出髓系细胞和T细胞中高表达的若干细胞因子、趋化因子和表面受体，或能作为结肠炎和其他CPI相关炎症的治疗靶点。
Molecular Pathways of Colon Inflammation Induced by Cancer Immunotherapy
06-29, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.001
【主编评语】靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断治疗，可用于治疗癌症，但也存在引发包括结肠炎在内的严重炎症反应副作用。《Cell》最新发表的一项研究，用单细胞技术分析了免疫检查点阻断治疗相关结肠炎患者的肠道组织样本，揭示出其炎症反应相关的细胞和分子通路，并鉴定出若干潜在的治疗干预靶点。（@mildbreeze）
Science子刊：芳香烃受体调控Treg肠道归巢的机制
Science Immunology[IF:10.551]
① 小鼠大肠Treg中的GPR15表达量最高（高于其它T细胞亚群及小肠Treg），且受到Ahr的调控；② 在Treg及Th17细胞中，Ahr通过直接结合GPR15基因座以增加GPR15的表达，并促进Treg向大肠的归巢；③ Foxp3可通过在GPR15基因座上与Ahr互作，从而协同上调GPR15的表达，④ RORγt可通过抑制Ahr与GPR15基因座的结合活性，从而下调GPR15的表达；⑤ 在从溃疡性结肠炎患者的正常结肠组织中分离的Treg中，Ahr信号同样可促进GPR15的表达。
Ahr-Foxp3-RORγt axis controls gut homing of CD4+ T cells by regulating GPR15
06-12, doi: 10.1126/sciimmunol.aaz7277
【主编评语】GPR15是一种趋化因子受体，在T细胞向大肠归巢的过程中发挥重要作用。《Science Immunology》上发表的一项最新研究，发现小鼠大肠Treg中的GPR15表达水平最高，芳香烃受体（Ahr）可通过增加GPR15的表达，以促进Treg向大肠的归巢，而Foxp3及RORγt在Ahr介导的GPR15表达上调中分别起到正向及负向调控作用。另外，在人结肠Treg中也可重复上述发现。该研究提示，Ahr-Foxp3-RORγt轴可通过调控GPR15的表达，以调节Treg的肠道归巢，从而影响肠道免疫稳态。（@szx）
肠道CD4+ 组织驻留记忆T细胞的表型与功能
Mucosal Immunology[IF:7.352]
① 与血液中的记忆性CD4+ T细胞不同，人小肠中的CD4+ 组织驻留记忆T细胞（TRM）有着不同的表型；② 肠道CD4+ TRM表达CD69与CD161，仅有少部分表达CD103；③ 大多数肠道CD4+ TRM表现出Th1细胞的功能，少数产生IL-17，部分肠道CD4+ TRM在活化后表达颗粒酶-B；④ 在接受了胰腺十二指肠移植的患者中，供体的CD4+ TRM可在移植后的小肠中持续存在1年以上；⑤ 进入移植后的小肠的受体CD4+ T细胞逐渐表现出与供体的CD4+ TRM相似的表型。
CD4+ T cells persist for years in the human small intestine and display a TH1 cytokine profile
06-22, doi: 10.1038/s41385-020-0315-5
【主编评语】在小鼠及人体中，组织驻留CD8+ T细胞在非淋巴组织中扮演免疫监视的角色，但对外周组织中的CD4+ T细胞研究较少。《Mucosal Immunology》上发表的一项最新研究，在接受了胰腺十二指肠移植的患者中发现，供体的CD4+ 组织驻留记忆T细胞可在移植后的小肠中持留多年，并与血液记忆性CD4+ T细胞有着不同的表型及功能。该研究为口服疫苗及肠道疾病治疗提供了新的研究思路。（@szx）
肠上皮细胞MHCII表达或决定结肠炎的严重程度
Gastroenterology[IF:19.233]
① DSS或T细胞诱导性结肠炎中，肠上皮细胞（IEC）特异性缺失MHCII的小鼠（I-AbΔIEC）其病情严重程度低于WT对照；② 与WT对照比，I-AbΔIEC的肠道组织中IgA包被细菌的比例较低，柠檬酸杆菌感染后肠腔内分泌型IgA（SIgA）浓度减少；③ 两组粘膜IgA谱没有显著性差异，但I-AbΔIEC小鼠分离的SIgA对柠檬酸杆菌的调理作用比WT低50%；④ 柠檬酸杆菌感染后，50%的I-AbΔIEC小鼠死亡，WT没有死亡；⑤ I-AbΔIEC小鼠的粪便中出现瞬时但显著的病原菌扩增。
Intestinal Epithelial Expression of MHCII Determines Severity of Chemical, T Cell-Induced, and Infectious Colitis in Mice
06-23, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.049
【主编评语】肠上皮细胞组成性表达低水平的MHCII蛋白，且被IFN-γ诱导上调。《Gastroenterology》近期发表的文章，揭示出肠上皮细胞中MHCII的表达与结肠炎的严重程度有关。DSS或T细胞诱导结肠炎模型中，肠上皮细胞中特异性缺失MHCII的小鼠能减少但不能消除粘膜炎症，结肠炎严重程度降低。柠檬酸杆菌诱导结肠炎中，MHCII缺失导致IgA与共生菌、病原菌的结合降低，病菌的清除减弱，结肠炎严重程度升高。（@爱的抉择）
IL-1β通过上调特定miRNA破坏肠道屏障
Gastroenterology[IF:19.233]
① IL-1β可增加Caco-2单细胞层的紧密连接通透性，降低闭合蛋白的mRNA及蛋白表达；② MIR200C-3p在IL-1β处理后的Caco-2细胞中表达上调，MIR200C-3p可结合闭合蛋白的3' UTR；③ antagomiR-200c可抑制IL-1β诱导的闭合蛋白表达降低，并降低紧密连接的通透性；④ 在小鼠中可重复上述发现，结肠炎小鼠的肠道组织中IL-1β mRNA及MIR200C-3p高表达，闭合蛋白mRNA下调；⑤ 溃疡性结肠炎患者的结肠组织及类器官中，IL-1β mRNA及MIR200C-3p表达上调。
IL1B Increases Intestinal Tight Junction Permeability by Upregulation of MIR200C-3p, Which Degrades Occludin mRNA
06-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.038
【主编评语】IL-1β可增加小鼠的肠道通透性，背后的机制尚未完全明确。来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，在细胞系及小鼠中均发现，IL-1β可通过上调特定miRNA——MIR200C-3p的表达，以降低闭合蛋白的mRNA及蛋白表达，从而增加肠道紧密连接的通透性。机制上，MIR200C-3p可结合闭合蛋白的3' UTR。另外，在结肠炎小鼠模型及溃疡性结肠炎患者的结肠组织中，均可发现IL-1β mRNA及MIR200C-3p的高表达。（@szx）
Nature子刊：体细胞嵌合体和常见遗传变异增加极早发性炎症性肠病的风险
Nature Communications[IF:11.878]
① 对145位极早发性炎症性肠病（VEO-IBD）患者（没有孟德尔病的临床嫌疑）和4436名对照进行外显子和全基因组分析；② 4例检测到原发性免疫缺陷，并伴有临床后果，原发性免疫缺陷或导致VEO-IBD；③ 1例是致病等位基因CYBB的嵌合体，该突变存在于70%的吞噬细胞，导致细菌控制缺陷，但未发生致命性感染，提示非经典遗传模式如体细胞镶嵌或是VEO-IBD的基础；④ VEO-IBD患者的IBD多基因风险评分高于对照人群，多基因成分在VEO-IBD发病机制中起作用。
Somatic mosaicism and common genetic variation contribute to the risk of very-early-onset inflammatory bowel disease
02-21, doi: 10.1038/s41467-019-14275-y
【主编评语】《Nature Communications》上发表的文章，通过对145名极早发性炎症性肠病（VEO-IBD）患者和4436名对照进行外显子和全基因组分析，揭示出VEO-IBD发病风险相关的遗传因素，包括体细胞嵌合体、常见的IBD多基因遗传变异以及原发性免疫缺陷等。（@爱的抉择）
感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，mildbreeze
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