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这两款新冠疫苗的独到之处

项西行 北美新药科普历史网 2021-12-06

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由中国军科院的科学家陈薇院士领衔研发,天津康希诺公司出品的腺病毒载体疫苗,本来是和美国 Moderna在同一天开始临床试验注入人体的(链接),如今Moderna已经名满天下了,就连小编第一针打的也是Moderna。不过康希诺终于奋起直追,完成了在巴基斯坦和墨西哥多达三万人的3期临床,今天公布了初步的结果:


对有症状感染保护率为65.7%, 对重症保护率为91%,没有明显严重的安全问题。


这个结果和使用类似腺病毒技术的美国强生公司(J&J)的结果非常类似,强生的结果是:


对中度症状以上的保护率为66%, 对重症保护率82%。 


那么,和辉瑞/Moderna的RNA疫苗动辄95%轻症保护率和100%重症保护率相比,强生和康希诺是不是有点失败呢?


未必如此,因为RNA疫苗的成就是建立在两针(间隔大概一个月)的基础上,而强生和康希诺都是一针就齐活


小编一个星期前接种了Moderna,驱车半小时前往,趴车,排队,过一道道关卡,接种休息后离开,这不是一个简短的过程。而一个月之后还要把这个过程再重复一遍,对于我个人来说仅仅就是一种不方便而已。但是设想一下如果两亿美国人都要把这个过程走两遍,这就是一笔巨大的社会开销。此外,如果没有车怎么办?上班需要请假误工怎么办?穷国边远地区怎么办?这都是大规模接种中最实际的问题。而且政府在计划第一针免疫的时候,还要制定详尽的计划确保首次接种者的二次接种日程,同时不能减缓第一针接种的铺开速度,这对政府的优化运筹能力是一个极大的考验。


所以说,如果采用了强生或者康希诺的单针方案,这一切头疼都减少了一半,而且腺病毒疫苗在存储温度和运输上的优势我们还没有提呢。


目前抗疫苗突变体的出现,也强化了单针剂型的优势。只需想象一下,腺病毒疫苗只需一针就基本发挥其全部潜力,下次接种的可能就是应对突变株的改进型了。而不论是RNA疫苗还是灭活疫苗,都得老老实实打一模一样的第二针,效率未免低了。


必须承认,两针RNA疫苗似乎的确是比一针的腺病毒疫苗更高效,但是目前科学界倾向于认为一针RNA疫苗也许不如一针腺病毒疫苗的保护率,那么大家就面临选择(如果有的选的话):


  • 选RNA,追求最终的高保护率,但是接受在两针之间的不确定期;

  • 选腺病毒疫苗,得到更及时的保护,但接受其最终保护率或许不是最优的现实。


疫苗接种的时间,和保护性免疫形成的窗口,是一个大学问。


有一个例子是麻疹疫苗,这是一款相当高效的疫苗,但是有一个缺点,由于新生婴儿体内有母体抗体的残余,常规麻疹疫苗对不足9个月的婴儿无效,必须等到9个月之后才能接种。但是对于卫生条件很差,传染病流行的很多第三世界国家来说,9个月时间太长了,很多小baby在等到常规接种麻疹疫苗之前就被感染发病了。所以科学家殚精竭虑地找到一种叫做Edmonston Zagreb的低毒麻疹变种,既能感染在9个月之内的婴儿,保证不至于带来麻疹的可怕症状,同时能诱导出针对真正麻疹的免疫力,作用原理就如同用牛痘来防止天花。80年代末,这个聪明疫苗的临床试验曾在非洲和拉丁美洲如火如荼地进行。


从麻疹再回到新冠疫苗,我们也许好奇强生和康希诺这个一针生效的时间优势来自何方呢?


如果说灭活疫苗(科兴,国药)和病毒蛋白质亚基疫苗(美国Novavax,中国智飞)是把外源的抗原注入体内,mRNA疫苗是就是把抗原的“信息”传递给人体,它利用人体自身细胞生产抗原。外源抗原,特别是“信使”RNA,在体内的稳定性和半衰期有限,所以固然能够相当程度地刺激机体的免疫系统,但是若要形成稳定的免疫记忆 ,则需要第二针的加强作用(Booster)。


象强生和康希诺这样的腺病毒载体疫苗,机理则有所不同。如果把灭活疫苗和病毒蛋白质亚基疫苗比喻成把病毒“子弹”直接射入人体,腺病毒疫苗就是把“机枪”转入了机体,在人细胞内持续性地发射射抗原“子弹”,所以一针就能形成比其他疫苗更持久的免疫反应


这挺“机枪”就是腺病毒载体所携带的一种叫做“启动子”(Promoter)的DNA序列,它来自人巨细胞病毒(CMV),通过基因工程的手段被嫁接入腺病毒载体,它能够持续地推动新冠抗原DNA序列稳定地翻译为mRNA,然后这个mRNA再生产出病毒刺突蛋白。相比之下,辉瑞和Moderna的技术更加简单粗暴,跳过DNA载体直接工业化生产mRNA。


之所以选用腺病毒骨架作为载体,主要的原因是它是一种危害很小的病毒。但既然是病毒就不能掉以轻心,所以一切实用化的腺病毒载体都经过了大幅度的改装,除了加入CMV启动子之外,它还删掉了一个腺病毒自己的重要基因E1,这个E1的产物蛋白对病毒颗粒的包装,复制和感染至关重要。


割掉E1基因有一箭三雕的好处:


  1. 腾出了空间,让腺病毒载体能够接纳新冠刺突这样的大片段外源基因。


  2. 被阉割的腺病毒永久性失去了二次感染的能力,保证了安全性。


  3. 在正常的病毒病毒传播过程中,病毒在细胞内复制,一旦复制出E1蛋白,包装出成熟的颗粒,就会造成宿主细胞死亡破裂,病毒颗粒被释放,再去寻找下一个目标细胞。而作为疫苗载体腺病毒颗粒,在生产过程中被补充了E1蛋白,所以能够一次性感染宿主细胞。但是它失去了E1基因,就无法形成下一代的复制性颗粒,也就不能快速地造成细胞的死亡(Apoptosis)。被感染的活细胞能持续地生产新冠刺突抗原,这是腺病毒疫苗单针即发挥全部潜力的另一个原因。


说了这么多,大家可以看到腺病毒疫苗其实是一种相当高端的技术。在新冠之前,RNA疫苗远未成气候的时候,这个平台曾在艾滋病疫苗研发,抗埃博拉和滋卡(Zika)疫情中都曾扮演重头戏。但是新冠的到来,以及美国政府的全力押宝,让RNA平台彻底大出风头,不少人都在问腺病毒平台是否已经失宠了?


腺病毒疫苗的问题是它的历史虽然悠久,但是成功例子尚少。为数不多的一个成功例子是狂犬病疫苗,就是单针接种无需加强。也许正是这个优势,几大制药巨头都押宝了这个平台。相比之下,目前成功的两款RNA疫苗都是小公司研发的,德国的BioNTech和美国的Moderna,他们后期开发的运作分别由辉瑞和NIH接盘。


在理论上,牛津/阿斯利康的腺病毒体系也可以做到一针免疫。但是他家一期临床的数据显示单针的免疫激活不足,不得不加了第二针,丧失了腺病毒载体的这个单针的关键性优势。祸不单行的是,正是由于这个临时的Protocol改变,让一小部分试验人群在实际操作中接受剂量出错了,产生了自相矛盾的保护率结果。


目前成功做到单针免疫的强生和康希诺,采用的都是人类腺病毒骨架Ad26和Ad5。而饮恨的牛津/阿斯利康用的是黑猩猩的腺病毒,这个结果的差异是由于人类和黑猩猩之间种属的差距吗?不知道。


为什么牛津/阿斯利康舍人而取黑猩猩呢?原因来自腺病毒体系的一个致命弱点。


那就是腺病毒是一种相对常见的病毒,如康希诺用的Ad5,相当比例的人曾经感染过它,体内已经有针对这种病毒骨架的抗体,这样注射进来的腺病毒载体会被免疫系统自然压制,发射毒蛋白子弹的“机关枪”就卡壳。为了避免这种情况,强生采用了一种比Ad5更加罕见的毒株Ad26,人类含有抗Ad-26抗体的几率大低,而牛津/阿斯利康则干脆采用了黑猩猩病毒,可惜他们的赌博没有成功。从康希诺不错的结果看,人类对Ad5的自然抗性似乎问题不大。


世界上另一款成功的腺病毒载体疫苗是俄罗斯的Sputnik,它也需要两针间隔21天的接种。也许是为了避免第一针带来的对载体本身的抗性,俄罗斯这款采用了独具匠心的设计,第一针是和强生一样的Ad26载体,第二针是和康希诺一样Ad5载体,它赌的是人同时具有抗Ad5和Ad26能力的几率会非常低。


RNA平台则完全克服了腺病毒体系的这个弱点。


拉拉杂杂写了这么多,还仅仅是涉及了腺病毒疫苗这一个体系的皮毛而已,可以想象疫苗研发是一个多么艰深的科学和工程的问题。


不单单是科学上的挑战,有时还有生命的代价。


之前提到的被人们寄予厚望的早介入型麻疹疫苗Edmonston Zagreb减活株,其在第三世界国家进行的大规模三期临床在1991年被紧急叫停,原因是疫苗组婴幼儿死于常见病(腹泻,肺炎,寄生虫)的比例高得不正常,更深层的原因是减活麻疹疫苗可能引发了人体免疫抑制现象,这样幼儿虽然获得了对麻疹的抗性,对其他普通病原的抵抗力却下降了,得不偿失。


我们对疫苗的了解还是太少,所以不得不在未知面前永远保持一颗谦虚的心。


(图片来自网络)

参考资料:

https://www.thepharmaletter.com/article/vaccine-trial-put-us-babies-at-risk

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15451446/

https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-02-08/pakistan-says-cansino-s-covid-vaccine-shows-65-7-efficacy

https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-single-shot-janssen-covid-19-vaccine-candidate-met-primary-endpoints-in-interim-analysis-of-its-phase-3-ensemble-trial

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/Adenoviral-vectors-new-COVID-19/98/i19

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END
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