19分Nature子刊特别关注：菊粉增强肿瘤免疫疗法效果 | 热心肠日报
今天是第1857期日报。
Nature子刊：菊粉凝胶强化抗PD-1免疫治疗
Nature Biomedical Engineering[IF:18.952]
① 在荷瘤小鼠模型中，预防或治疗性地口服补充菊粉，均能增强抗PD-1免疫治疗的效果；② 制备一种能在结肠存留较久的口服菊粉凝胶，能更为有效地对肠道菌群进行原位调节（进一步增加Akk菌、罗斯氏菌属等），更好地增强抗PD-1治疗效果；③ 机制上，菊粉凝胶促进生成更多的短链脂肪酸，从而激发记忆性CD8+ T细胞应答，并促进其分化为干细胞样记忆T细胞（Tcf1+ PD-1+ CD8+ T细胞），在肿瘤微环境中发挥强力的长效抗肿瘤作用。
Generation of systemic antitumour immunity via the in situ modulation of the gut microbiome by an orally administered inulin gel
06-24, doi: 10.1038/s41551-021-00749-2
【主编评语】肠道菌群参与调节免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤作用，Nature Biomedical Engineering发表的一项最新研究，在小鼠模型中对多种口服膳食补充剂进行筛选，发现菊粉可有效增强抗PD-1治疗的疗效。该研究进一步研发了一种能保留在结肠中的菊粉口服凝胶，可进一步促进对小鼠肠道菌群的原位调节，从而更好地改善抗PD-1疗效。（@mildbreeze）
中科大团队Cell子刊：肠道3型天然淋巴细胞如何促进组织修复？
Immunity[IF:22.553]
① 在肠上皮损伤模型中，中性粒细胞耗竭加剧结肠炎，与IL-22减少和3 型先天淋巴细胞 (ILC3) 限制激活相关；② 凋亡中性粒细胞可释放溶血磷脂酰丝氨酸(LysoPS)，LysoPS被ILC3上的GPR34识别，活化ILC3；③ PI3K-AKT和RAS-ERK通路在GPR34下游起作用，控制ILC3s中STAT3激活和IL-22产生；④ GPR34敲除小鼠结肠损伤后无法激活ILC3，抑制了IL-22的生产，导致组织修复受阻，但该情况在去除中性粒细胞后得到缓解；⑤ GPR34敲除小鼠皮肤损伤修复也受到抑制。
GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair
06-08, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.007
【主编评语】损伤的快速有效修复对于机体生存非常重要。天然淋巴细胞(ILC)是近年来新发现的淋巴来源的细胞类群，在免疫和组织稳态中起重要作用。尽管越来越多的证据表明ILC3在组织损伤后能被包括病原菌等在内的多种信号激活，但ILC3是否能直接感知细胞或组织损伤而发挥功能尚不明确。此外，中性粒细胞在清除入侵病原以及受损组织和细胞中国发挥功能，在完成吞噬作用后会很快进入细胞凋亡，中性粒细胞凋亡的意义和功能也有待进一步的研究。近期，中国科学技术大学周荣斌/江维教授团队在Immunity发表了相关研究工作，率先发现肠道ILC3可通过其膜上受体GPR34感应凋亡中性粒细胞释放的溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS），从而直接识别组织损伤并通过释放IL22启动损伤组织修复。该研究首次证明ILC3可直接识别组织损伤，且发现GPR34是一种新的危险识别受体，提示GPR34可作为治疗炎症性肠病和皮肤炎症的潜在干预靶标。（@Zhonghua）
Cell子刊：乙酸盐通过Tip60调控果蝇肠道免疫内分泌轴
Immunity[IF:22.553]
① 菌群衍生的乙酸盐激活果蝇中肠内分泌细胞（EECs）中的免疫缺陷（IMD）通路，调节抗菌肽、肠速激肽等的表达，控制代谢平衡；② 诱变和RNA干扰揭示EECs中单羧酸转运蛋白Tarag是乙酸、共生菌或病菌调控IMD通路的关键；③ 组蛋白乙酰转移酶Tip60表达减少导致IMD信号降低，阻断乙酸、胞内乙酰辅酶A对无菌果蝇代谢表型的改善；④ 因此乙酸通过特异性调节在哺乳动物中保守的Tip60-类固醇激素轴，诱导EECs染色质重塑，控制宿主代谢和先天性免疫。
Microbiota-derived acetate activates intestinal innate immunity via the Tip60 histone acetyltransferase complex
06-08, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.017
【主编评语】Immunity最新发表的文章，深入论证了肠道菌群衍生的乙酸盐通过转运蛋白Tarag进入肠内分泌细胞（EECs），转化为乙酰辅酶A，增强组蛋白乙酰化和相关基因转录调控，并最终调节宿主代谢平衡和肠道先天性免疫的过程。（@solo）
Nature子刊：miR-802调控肠道上皮稳态
Nature Communications[IF:12.121]
① 肠道特异性敲除miR-802可抑制小鼠肠道的葡萄糖转运；② 肠道特异性敲除miR-802可促进潘氏细胞的扩增，增强其分泌溶菌酶/防御素的功能，还可促进肠道上皮的增殖及凋亡，并抑制肠上皮细胞的分化；③ miR-802通过抑制靶基因Tmed9发挥上述作用，后者可调节Wnt/β-连环蛋白信号通路；④ 携带Tmed9突变（miR-802结合位点突变）的小鼠可部分重现出miR-802敲除小鼠的表型，即潘氏细胞分泌溶菌酶/防御素的功能增强。
miR-802 regulates Paneth cell function and enterocyte differentiation in the mouse small intestine
06-07, doi: 10.1038/s41467-021-23298-3
【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，发现miR-802可作用于肠道上皮的不同细胞类型，通过抑制其靶基因Tmed9以调节Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而调控肠道上皮稳态。（@aluba）
国内团队：BPA通过影响肠道菌群导致神经毒性
Chemosphere[IF:5.778]
① 双酚A（BPA）暴露损害了雄性小鼠的学习和记忆能力，与海马区神经炎症和血脑屏障受损有关，对雌性小鼠无影响；② BPA暴露降低了雄鼠结肠的紧密连接，破坏了肠屏障功能，增加了肠道炎症；③ BPA降低雄鼠血清、海马和结肠中5-羟色胺(5-HT)及其代谢产物等神经递质水平，下调相关基因表达；④ BPA显著改变雄性小鼠盲肠菌群的多样性和组成以及特定菌群的丰度，导致菌群功能谱的变化；⑤ BPA对雄鼠的神经毒性可能通过微生物-肠-脑轴发生作用。
Bisphenol A impairs cognitive function and 5-HT metabolism in adult male mice by modulating the microbiota-gut-brain axis
05-26, doi: 10.1016/j.chemosphere.2021.130952
【主编评语】双酚A（BPA），分子式为C15H16O2，被广泛用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂制造，包括食品或水容器、热敏纸和牙科密封剂。近年来，越来越多的研究显示BPA会促进肝毒性、生殖毒性和发育毒性。但是，BPA是否具有神经毒性，以及其对哺乳动物认知的影响并不明确。近期国内浙江工业大学傅正伟团队在Chemosphere发表了一篇研究工作，应用小鼠模型评价了BPA对小鼠的神经毒性和认知的影响。结果显示，BPA可以显著影响雄鼠的认知能力，破坏血脑屏障、降低包括5-HT在内的多种神经递质，其潜在机制可能是通过影响肠道菌群实现的。但是BPA对雌鼠认知影响较小，猜测原因是激素水平的影响。这一结果为BPA具有神经毒性提供了新的证据。（@Zhonghua）
间歇性缺氧通过菌群-外泌体途径促进代谢障碍
EBioMedicine[IF:5.736]
① 间歇性缺氧（IH）暴露（用于模拟阻塞性睡眠呼吸暂停）可引起小鼠肠道菌群组成和代谢组的改变，增加肠道通透性；② IH改变小鼠的血浆外泌体载物，能诱导脂肪细胞功能障碍，增加胰岛素抵抗（IR），体育活动能改善这些问题；③ 移植IH小鼠菌群后，IH的优势菌群和属得以在受体小鼠中保留，增加受体小鼠的肠道通透性和IR，且其血浆外泌体能诱导脂肪细胞IR；④ 因此，IH通过扰动菌群-血液外泌体途径促进代谢紊乱。
Circulating exosomes and gut microbiome induced insulin resistance in mice exposed to intermittent hypoxia: Effects of physical activity
01-20, doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103208
【主编评语】阻塞性睡眠呼吸暂停以间歇性缺氧（IH）为特征，能促进胰岛素抵抗、改变肠道菌群。EBioMedicine发表的一项研究表明，IH引起的菌群变化可增加肠道通透性，改变血浆外泌体货物，从而诱发脂肪细胞的胰岛素抵抗，而这种变化被体育活动减弱。（@mildbreeze）
大规模分析质子泵抑制剂的安全性
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]
① 纳入42项系统性综述与荟萃分析，总结质子泵抑制剂使用与不良事件的关联；② 质子泵抑制剂使用与骨折（如臀部骨折，RR=1.20，n=2103800）、肾病（如急性肾损伤，RR=1.61，n=2396640）、感染（如艰难梭菌感染，OR=1.99，n=356683）、胃癌（OR=2.50，n=943070）及胃肠道事件（如胃底腺息肉，OR=2.46，n=40218）的风险增加显著相关；③ 质子泵抑制剂使用与胃癌之外的其它癌症、神经疾病无显著关联，与心血管结局的关联的相关结果并不一致。
Umbrella review of 42 systematic reviews with meta-analyses: the safety of proton pump inhibitors
06-11, doi: 10.1111/apt.16407
【主编评语】Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项对系统性综述与荟萃分析的伞状综述，总结了42项荟萃分析的数据后发现，质子泵抑制剂使用与部分不良事件（包括骨折、肾病、感染、胃癌、胃肠道事件）的风险增加相关。（@aluba）
4种已获批药物均可有效缓解便秘型IBS患者的腹胀
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]
① 纳入13项随机对照试验（共包含10091名IBS-C患者）进行荟萃分析，总结4种已获得FDA批准的IBS-C治疗药物的疗效；② 这些药物包括：鲁比前列酮（前列腺素E1衍生物）、利那洛肽（鸟苷酸环化酶-C受体激动剂）、特纳帕诺（钠氢交换蛋白3抑制剂）、替加色罗（5-羟色胺4受体激动剂）；③ 利那洛肽、鲁比前列酮、特纳帕诺及替加色罗治疗腹胀的疗效均显著优于安慰剂；④ 间接比较显示各药物间无显著差异，而利那洛肽似乎对缓解腹胀最有效。
Systematic review and network meta-analysis: efficacy of licensed drugs for abdominal bloating in irritable bowel syndrome with constipation
06-11, doi: 10.1111/apt.16437
【主编评语】腹胀是便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者中的常见症状。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项荟萃分析结果，总结了13项随机对照试验（纳入超过1万名IBS-C患者）的数据后发现，4种已获FDA批准的IBS-C治疗药物（鲁比前列酮、利那洛肽、特纳帕诺及替加色罗）均可有效缓解患者的腹胀，其中利那洛肽的效果最好。（@aluba）
给肉鸡吃“保健品”，效果如何？
mSystems[IF:6.633]
① 纳入1080只1日龄肉鸡，探究饲料中添加天然生物活性化合物（如类胡萝卜素、花青素、可发酵低聚糖和合生元）对肉鸡胃肠道菌群的影响；② 在不同饲养阶段，营养品可调节肉鸡肠道多样性，并在核心菌群中差异富集乳杆菌、肠球菌、弯曲杆菌和链球菌等菌属；③ 营养保健品对动物的生长性能没有显著影响，然而体重与棒状菌目和假单胞菌目之间存在正相关关系；④ 饲料中添加高剂量的类胡萝卜素、可发酵低聚糖和花青素会影响有益属的数量。
Nutraceuticals Induced Changes in the Broiler Gastrointestinal Tract Microbiota
03-02, doi: 10.1128/mSystems.01124-20
【主编评语】mSystems发表的一项研究，在肉鸡中研究了常见营养补充剂对肠道菌群和生长性能的影响，或能为绿色、可持续的无抗肉生产，提供新思路。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，徐硕，王新宇，aluba，DMG-Quasimodo，吴芹，this little piggy，白蓝木
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