BMJ发40万人分析：一人有息肉，直系亲属肠癌增七成 | 热心肠日报
今天是第1813期日报。
BMJ：直系亲属中有结直肠息肉的人，肠癌风险增高多少？
British Medical Journal[IF:30.223]
① 纳入68060名结直肠癌患者及333753名匹配对照；② 校正结直肠癌家族史及其它混杂因素后，直系亲属有结直肠息肉与更高的结直肠癌风险相关；③ ≥2名直系亲属有结直肠息肉及更早的结直肠息肉确诊年龄（＜50岁）均增强了结直肠息肉家族史与结直肠癌风险的关联；④ ≥2名直系亲属有结直肠息肉但无结直肠癌、1名直系亲属有结直肠息肉但无结直肠癌、≥2名直系亲属有结直肠息肉+结直肠癌，分别与结直肠癌风险增加79%、70%及4倍相关。
Risk of colorectal cancer in first degree relatives of patients with colorectal polyps: nationwide case-control study in Sweden
05-04, doi: 10.1136/bmj.n877
【主编评语】British Medical Journal上发表的一项病例-对照研究，对来自瑞典的近7万名结直肠癌患者及超过33万名匹配对照的数据进行分析后发现，在校正结直肠癌家族史后，直系亲属中有至少一名结直肠息肉患者与更高的结直肠癌（尤其是早发性结直肠癌）风险相关。（@szx）
国内团队：YAP高表达的肠癌为何具有代谢易感性？
Molecular Cell[IF:15.584]
① ZMYND8在肠道干细胞（ISCs）和结直肠癌（CRC）细胞中是一个重要的表观遗传调控因子；② ZMYND8缺失可损害小鼠肠干性和再生，并限制Apcmin/+小鼠模型的肿瘤发生；③ ZMYND8与SREBP2相互作用可激活MVA通路，增强肠道肿瘤发生；④ ZMYND8和SREBP2协同增强子-启动子相互作用，刺激MVA通路；⑤ YAP通过上调ZMYND8表达从而刺激MVA通路，MVA的生物发生有助于YAP在CRC中的功能。
The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability
04-30, doi: 10.1016/j.molcel.2021.04.009
【主编评语】胆固醇代谢与结直肠癌（CRC）密切相关。来自中国科学院上海营养与健康研究所的秦骏、肖意传和来自复旦大学的彭俊杰研究团队在Molecular Cell发表最新研究，发现了在YAP驱动的肿瘤中甲羟戊酸（MVA）通路的代谢倾向。鉴定出的YAP靶基因ZMYND8与SERBP2相互作用，使增强子-启动子交流增加并上调MVA通路。该发现为使用MVA途径抑制剂（他汀类药物）治疗YAP高活性肿瘤提供了理论依据。（@Lexi）
羧酸酯酶1如何恶化大肠癌
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 羧酸酯酶1（CES1）是NF-κB调控的脂肪酶，连接着肥胖相关炎症和脂肪代谢，促进进展型结直肠癌（CRC）对能量应激的适应；② CES1通过促进脂肪酸氧化和预防三酰甘油的毒性积累，促进CRC的存活；③ CES1表达升高与超重CRC患者的预后不良有关；④ 在分子亚型（CMS）4的CRC病人出现NF-κB驱动的CES1表达，其与肥胖、干性和炎症有关；⑤ 在CMS2肿瘤中，转录调控因子HNF4A出现基因扩增，进而上调CES1，从而加强其作为CRC驱动因子的临床相关性。
Enhanced triacylglycerol catabolism by Carboxylesterase 1 promotes aggressive colorectal carcinoma
04-20, doi: 10.1172/JCI137845
【主编评语】NF-κB通路与结直肠癌（CRC）病人的晚期疾病状态和较短的生存期有关。CRC模型小鼠中，NF-κB促进炎症、癌细胞存活和肠上皮细胞的去分化。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，发现羧酸酯酶1（CES1）的表达具有亚型分布特异性，且与不良的预后具有相关性，从而将其与其他细胞内三酰甘油脂肪酶区分开来，同时提示CES1可能作为治疗侵袭性大肠癌的靶点。（@爱的抉择）
诱导氧化应激或铁死亡或可治疗HIF-2α依赖性大肠癌
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 在结直肠癌肿瘤类器官中进行药物筛选，发现氧化应激激活剂（包括几种已知的铁死亡激活剂及富马酸二甲酯）可选择性靶向表达HIF-2α的肿瘤；② HIF-2α活化可上调脂质及铁调控基因的表达，增加胞内铁水平，以导致结直肠癌细胞处于铁死亡易感状态；③ HIF-2α活化可通过铁依赖性方式，促进不可逆的半胱氨酸氧化，以增加活性氧产生，从而增强结直肠癌细胞的死亡；④ 抑制HIF-2α活化或敲低HIF-2α可减少活性氧，并导致细胞对氧化性死亡的抗性。
HIF-2α activation potentiates oxidative cell death in colorectal cancers by increasing cellular iron
04-29, doi: 10.1172/JCI143691
【主编评语】低氧是实体瘤的特征之一，可促进肿瘤细胞生长、存活及转移，并导致肿瘤对化疗及放疗的耐药性。缺氧应答主要由转录因子——缺氧诱导因子（HIF-1α及HIF-2α）所介导，但靶向缺氧细胞的HIF-2α抑制剂容易产生耐药性。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现HIF-2α的激活可通过增加胞内铁及活性氧，以增强结直肠肿瘤细胞的铁死亡及氧化性死亡易感性。该研究结果揭示，诱导氧化应激及铁死亡或可用于治疗HIF-2α依赖性的结直肠癌。（@Lexi）
吃土豆影响癌症风险吗？
Advances in Nutrition[IF:7.265]
① 纳入20项前瞻性队列研究（785348名受试者，其中19882名癌症患者）及36项病例-对照研究（21822名癌症患者、66502名对照）进行荟萃分析；② 在队列研究中，未观察到土豆摄入与总癌症风险之间的显著关联；③ 在队列研究或病例对照研究中，未观察到土豆摄入与结直肠癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌或膀胱癌之间的关联；④ 也未观察到不同烹饪方法的土豆摄入与胃肠道癌症、泌尿系统癌症或性激素相关癌症之间的关联。
Potato Consumption and Risk of Site-Specific Cancers in Adults: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies
04-16, doi: 10.1093/advances/nmab024
【主编评语】Advances in Nutrition上发表的一项荟萃分析结果，总结了56项研究（20项前瞻性队列研究、36项病例-对照研究）的数据后发现，土豆摄入量的高低或土豆的烹饪方式与总癌症风险及各部位癌症风险之间均无显著关联。（@szx）
乳制品对大肠癌患者生存率有何影响？
American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.766]
① 纳入1753名美国结直肠癌患者，中位随访8.2年期间，共703例死亡，其中242例死于结直肠癌；② 通过问卷评估患者在确诊结直肠癌后的乳制品摄入情况；③ 与每周摄入乳制品＜7份者比，每周摄入乳制品＞21份的患者的结直肠癌死亡率及总死亡率无显著变化；④ 高脂乳制品（包括全脂牛奶及奶油奶酪）的摄入与总死亡率（而非结直肠癌死亡率）呈显著正相关；⑤ 低脂乳制品（包括脱脂牛奶与茅屋奶酪）的摄入与总死亡率（而非结直肠癌死亡率）呈显著负相关。
Postdiagnostic dairy products intake and colorectal cancer survival in US males and females
04-19, doi: 10.1093/ajcn/nqab059
【主编评语】American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项前瞻性队列研究结果，对1753名美国结直肠癌患者进行近10年的随访后发现，总乳制品摄入与总死亡率及结直肠癌死亡率无显著关联，但高脂乳制品摄入或增加总死亡率，而低脂乳制品摄入或降低总死亡率。（@szx）
Pals1如何抑制大肠癌细胞转移？
Molecular Cancer[IF:15.302]
① 相比健康上皮细胞，Pals1在结直肠癌（CRC）细胞中表达下调；② Pals1的缺失可在体内外增强细胞的运动和迁移能力；③ Pals1缺失的细胞中，调节肌动蛋白聚合和分支的Rac1蛋白活性增强；④ Pals1可抑制Arf6表达从而控制Rac1依赖的细胞迁移；⑤ Pals1被认为是顶端-基底极性和紧密连接（TJ）形成的保守调节因子；⑥ 但Pals1通过Arf6和Rac1介导的细胞迁移抑制并不通过其典型的结合蛋白Crb和PATJ。
Pals1 prevents Rac1-dependent colorectal cancer cell metastasis by inhibiting Arf6
05-04, doi: 10.1186/s12943-021-01354-2
【主编评语】顶端-基底极性的丧失和细胞-细胞接触的下调是癌症发病过程中的关键步骤。这两个过程都由支架蛋白Pals1调控，然而，目前尚不清楚Pals1在癌细胞中的表达是否受到影响，以及Pals1是否与疾病的发病机制有关。最新发表在Molecular Cancer的研究揭示了Pals1是结直肠癌细胞迁移和转移的关键抑制剂，该功能独立于目前已知的Pals1在紧密连接形成和顶端-基底极性中的作用。（@Lexi）
国内团队：ZNF37A促进大肠癌转移的机制
Oncogene[IF:7.971]
① ZNF37A在人类结直肠癌（CRC）中表达上调，并与不良预后相关；② ZNF37A可激活TGF-β信号，并促进CRC细胞的体内外侵袭和转移；③ ZNF37A促进癌细胞与癌相关成纤维细胞之间的正反馈调节；④ THSD4在胞外基质（ECM）中与TGF-β相互作用并阻止TGF-β与其受体结合；⑤ ZNF37A可与KAP1形成复合物，直接与THSD4启动子结合，抑制THSD4转录；⑥ THSD4是ZNF37A的下游效应分子，ZNF37A可能是CRC分化和进展的生物标志物。
ZNF37A promotes tumor metastasis through transcriptional control of THSD4/TGF-β axis in colorectal cancer
04-19, doi: 10.1038/s41388-021-01713-9
【主编评语】低分化结直肠癌（CRC）的特点是侵袭和间质成纤维细胞活化，这导致进展迅速和不良的治疗结果。然而，相关的调控机制仍不清楚。来自四川大学的黄灿华和Ke Xie研究团队发表在Oncogene的研究发现，ZNF37A在CRC细胞中促进TGF-β信号转导，通过转录抑制THSD4激活癌相关成纤维细胞，并驱动CRC转移，该研究表明ZNF37A可能是CRC分化和进展的生物标志物。（@Lexi）
AI辅助预测帕尼单抗在转移性大肠癌中的疗效
Clinical Cancer Research[IF:10.107]
① 纳入274名RAS野生型mCRC患者，接受伊立替康（Ir）或伊立替康+帕尼单抗（Ir+Pan）治疗，开发人工智能算法以评估AREG/EREG免疫组化；② 在AREG/EREG高表达的mCRC患者中，与Ir治疗相比，Ir+Pan治疗可显著延长无进展生存期（8.0个月 vs. 3.2个月）；③ 在AREG/EREG低表达的mCRC患者中，Ir+Pan治疗与Ir治疗相比，无进展生存期无显著获益（3.4个月 vs. 4.4个月）；④ mCRC患者的应答率及总生存期的获益也与AREG/EREG表达相关。
Artificial intelligence-assisted amphiregulin and epiregulin immunohistochemistry predicts panitumumab benefit in RAS wild-type metastatic colorectal cancer
04-22, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0120
【主编评语】双调蛋白（AREG）及上皮调节蛋白（EREG）作为EGFR的配体，其肿瘤内的mRNA水平与转移性结直肠癌（mCRC）患者对靶向EGFR的治疗的应答相关。Clinical Cancer Research上发表的一项最新研究，开发了一种人工智能算法以评估免疫组化中的AREG/EREG表达，发现在RAS野生型mCRC患者中，AREG/EREG高表达与帕尼单抗（panitumumab）治疗获益相关。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，Lexi，爱的抉择
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