王娟等Science子刊发文，深剖自闭症菌群代谢特征 | 热心肠日报
今天是第1620期日报。
王娟+康禹：新方法揭示自闭症肠道菌群的“新”问题
Science Advances[IF:13.116]
① 提出一种准配对队列策略，将肠道菌群代谢背景相似的自闭症（ASD）患儿和正常儿童进行配对比较，以鉴定ASD相关的菌群代谢通路；② ASD菌群在解毒的酶和通路方面有明显缺陷，主要涉及谷胱甘肽（关键的抗氧化剂和解毒酶辅因子）生成和有机毒素降解；③ 这些解毒酶的丰度与线粒体功能紊乱标志物负相关，提示菌群解毒功能对线粒体有潜在保护作用；④ 基于这些酶的的诊断模型能准确区分ASD和正常儿童（AUC 0.88），且诊断分数与ASD临床评分相关。
A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children
10-21, doi: 10.1126/sciadv.aba3760
【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）与肠道菌群失调密切相关，但确切机制并不清楚。由于肠道菌群非常复杂、个体差异很大，对比疾病人群和健康人群的分析方法有时难以排除干扰去找到真正与疾病相关的菌群特征。北京大学医学部孤独症研究中心王娟、中科院北京基因组研究所康禹与团队在Science Advances发表的一项最新研究中，提出了一种“准配对”（quasi-paired）队列研究策略，能将原本的队列转化为配对队列，不仅控制了个体多样性，而且增加了统计功效。通过这种方法，他们挖掘出与ASD高度相关的菌群代谢功能特征，表明ASD患儿存在菌群解毒能力不足的问题，这可能造成了内/外源性毒素在体内的积累，从而导致发生ASD的一个主要病理变化——线粒体功能紊乱。此外，基于ASD相关微生物解毒酶的诊断模型可以较好的分辨出ASD患儿，并与ASD临床评分存在一定关联。这些发现阐释了肠道菌群在ASD发病机制中的一种新作用，提示旨在恢复菌群解毒功能的干预方法或能用于治疗ASD，该研究提出的准配对队列策略，对于进行疾病相关菌群研究也有重要参考意义。（@mildbreeze）
王炜+李小卫+杨朝勇：新方法看清菌群在肠内的3D空间分布
Angewandte Chemie International Edition[IF:12.959]
① 开发一种结合组织透明化和新型右旋氨基酸（DAA）标记的策略，能实现肠道细菌的原位3D高分辨率定量成像；② 首先通过腹腔注射荧光DAA探针来标记小鼠固有肠道菌群，然后使用CUBIC对肠道组织进行透明化处理，再用共聚焦显微镜进行整体组织成像，从而获得肠道菌群在肠内分布情况的3D图像，并能进行定量分析；③ 用该方法意外地在被认为是无菌的小肠隐窝中观察到菌群的存在，且在肠炎模型中检测到小肠的前三分之二肠段有显著的细菌过度生长。
Three‐dimensional Quantitative Imaging of Native Microbiota Distribution in the Gut
10-20, doi: 10.1002/anie.202010921
【主编评语】受限于现有的研究方法，人们对于肠道菌群在肠道内的三维空间分布情况仍所知甚少。上海交通大学的王炜、李小卫和杨朝勇与团队，在Angewandte Chemie发表的一项最新工作中，报道了一种结合了组织透明化和新型DAA在体标记策略的方法，能实现肠道细菌在肠道内的原位3D高分辨率定量成像。该方法有助于直观地揭示菌群-宿主之间的相互作用，3D荧光图像非常炫酷，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）
预防帕金森病，保持肠道健康很重要（综述）
Gut[IF:19.819]
① 研究发现在帕金森病（PD）的发病机制中，胃肠道炎症和神经退行性疾病之间存在双向联系；② 人群研究显示，炎症性肠病（IBD）患者发生PD的风险更高；③ IBD和PD可能存在相同的遗传致病因素，如最初被确定为PD致病基因的富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）最近发现也与IBD有关；④ 肠-脑轴、肠道菌群、自身免疫、线粒体功能和自噬是可能的联系机制；⑤ 未来或可针对潜在的生物学共性来减轻肠道炎症和改善肠道屏障，从而延缓或预防PD的发生。
Inflammatory bowel disease and Parkinson’s disease: common pathophysiological links
10-16, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322429
【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种引起胃肠道或肠道炎症的慢性疾病，因为免疫系统攻击肠道中的健康组织细胞和生活在那里的有益细菌。既往的研究已经提出，肠道炎症会影响帕金森病（PD）的发展。肠道功能障碍可能是帕金森病早期症状，甚至是先于帕金森病并导致其发生的元凶。确定与帕金森病前驱阶段有关的风险因素或有助于进行疾病早期干预研究，这可能会改变或减缓疾病进展。发表在Gut上的一篇综述文章，详细比较了这两种疾病的异同，指出它们可能具有相同的遗传学特征和可能的生物学联系。该文章强调了通过调节和改善肠道功能来预防和缓解PD疾病的重要性。（@EADGBE）
帕金森病有2种亚型：身体先发病vs脑先发病
Brain[IF:11.337]
① 纳入没有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的帕金森病（PD）患者（PDRBD-）、有RBD的PD患者（PDRBD+）和孤立RBD患者（iRBD，前驱PD），分析不同部位的神经病变；② PD患者都有明显的黑质病变，2/3的iRBD患者该指标正常；③ PDRBD+和iRBD患者的外周（心脏）和结肠神经病变都比PDRBD-患者明显；④ PDRBD+患者的蓝斑核病变明显，还有结肠体积增大、转运时间延迟的问题；⑤ PD可分为两种亚型：PDRBD+和iRBD为身体优先型，PDRBD-则为脑优先型。
Brain-first versus body-first Parkinson’s disease: a multimodal imaging case-control study
08-24, doi: 10.1093/brain/awaa238
【主编评语】帕金森病的特征是存在异常的、神经元内的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集，这些聚集物可能以朊病毒样的方式在细胞间传播。然而，尚不确定最初的α-Syn聚集物来自何处。发表在Brain的一项研究，通过多模态成像分析，表明根据神经病理的扩散轨迹，可以将帕金森病分为两种亚型。一种是“脑优先型”（自上而下），即在大脑中首先出现α-Syn病理，之后继发性地扩散到周围自主神经系统；而另一种是“身体优先型”（自下而上），即α-Syn病理源于肠神经或周围自主神经系统，然后上行传播到大脑。此外，该研究还表明，孤立的快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是“身体优先型”的前驱表型。（@mildbreeze）
健康人与帕金森病的肠道菌群差异（综述）
Neuroscience and Biobehavioral Reviews[IF:8.33]
① 纳入13项观察性的病例-对照研究，涉及904例帕金森病（PD）患者和683例对照，评估肠道菌群的丰度和多样性与PD的关系；② 9项研究表明，与对照相比，PD患者肠道菌群中的产丁酸菌丰度降低；③ 3项研究表明PD患者的肠道菌群α多样性升高，1项研究表明降低；④ PD与产丁酸肠道菌群的丰度有关，而与菌群α-多样性关系不大，鉴于结论是由观察性实验得出，特定细菌及代谢产物在PD进展中的作用还需进一步研究。
Gut microbiota differences between healthy older adults and individuals with Parkinson’s disease: A systematic review
02-04, doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.02.003
【主编评语】Neuroscience and Biobehavioral Reviews发表的一篇综述文章，对13项分析帕金森病（PD）患者肠道菌群与健康对照的差异的研究进行汇总梳理，总结了PD患者的一些肠道菌群特征。（@mildbreeze）
幽门螺杆菌根除治疗无法改善帕金森病症状
Movement Disorders[IF:8.679]
① 67名HP阳性的帕金森病患者随机分为2组，32名接受HP根除治疗，35名接受安慰剂治疗，持续1周；② 在第6、12、24、52周进行随访，评估运动功能、非运动功能及生活质量；③ HP根除治疗未能显著改善12周后的患者MDS-UPDRS运动评分（主要终点）；④ 第12周及第52周，HP根除治疗均未显著改善任意的运动功能、非运动功能及生活质量评分；⑤ 小肠细菌过度生长的状态对治疗结果无影响。
Helicobacter pylori Eradication in Parkinson's Disease: A Randomized Placebo‐Controlled Trial
09-07, doi: 10.1002/mds.28248
【主编评语】Movement Disorders上发表的一项随机对照试验结果，对67名幽门螺杆菌（HP）阳性的帕金森病患者进行HP根除治疗或安慰剂治疗，在随访12周及52周后，HP根除治疗并未显著改善患者的任何临床结局（包括运动功能、非运动功能及生活质量）。（@szx）
益生菌可改善帕金森病患者的便秘
Neurology[IF:8.77]
① 72名帕金森病患者随机分为2组，34名每日服用益生菌（来自乳杆菌属、双歧杆菌属及肠球菌属的8个菌株组合），38名每日服用安慰剂，持续干预4周；② 干预后，益生菌组患者的每周自发排便次数增加1.0±1.2次，安慰剂组患者的每周自发排便次数减少0.3±1.0次，两组之间有显著差异；③ 另外，益生菌显著改善了患者的粪便硬度、便秘相关生活质量；④ 益生菌组患者对治疗满意的比例为65.6%，显著高于安慰剂组患者的21.6%。
Probiotics for constipation in Parkinson’s disease: A randomized placebo-controlled study
10-12, doi: 10.1212/WNL.0000000000010998
【主编评语】来自Neurology上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果，在72名帕金森病患者中，使用多菌株益生菌或安慰剂干预4周，发现益生菌可显著增加患者的自发排便次数，并改善多项便秘相关指标。（@szx）
益生菌、益生元及合生制剂改善糖尿病患者的部分代谢指标
Diabetologia[IF:7.518]
① 纳入38项研究进行荟萃分析，评估益生菌、益生元或合生制剂对糖尿病患者的血糖、胰岛素及血脂的影响；② 益生菌（乳杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属等）、益生元（菊粉、低聚半乳糖等）或合生制剂可降低糖化血红蛋白水平（差异接近显著），对LDL胆固醇水平无显著作用；③ 显著降低空腹血糖（−0.58 mmol/L）、总胆固醇（−0.14 mmol/L）、甘油三酯（−0.11 mmol/L）及胰岛素（−10.51 pmol/L）水平，显著增加HDL胆固醇（0.04 mmol/L）水平。
The effect of probiotics, prebiotics or synbiotics on metabolic outcomes in individuals with diabetes: a systematic review and meta-analysis
10-13, doi: 10.1007/s00125-020-05295-1
【主编评语】来自Diabetologia上发表的一项荟萃分析结果，总结了38项研究的数据后发现，补充益生菌、益生元或合生制剂，可显著降低糖尿病患者的空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯及胰岛素水平，并显著增加HDL胆固醇水平，但对糖化血红蛋白及LDL胆固醇无显著影响。（@szx）
Nature子刊：肠道干细胞受损后的自愈机制
Nature Communications[IF:12.121]
① 表达Lgr5的隐窝干细胞缺失后，表达Axin2的杯状细胞通过去分化可使隐窝再生；② 位于受损肠壁细胞层下的肌成纤维细胞分泌的R-spondin 3（Rspo3）是Lgr5表达所必需的；③ 健康状态下，Rspo3的缺失不影响隐窝细胞稳态，但影响DSS诱导的结肠炎小鼠的上皮完整性；④ DSS处理导致Lgr5+细胞和Axin2+细胞缺失，但表达Krt20的肠上皮细胞通过重编程促进隐窝再生；⑤ Lgr5+细胞缺失时，Rspo3通过Lgr4激活Wnt信号途径使Krt20+细胞去分化，促进肠道细胞再生。
R-spondin 3 promotes stem cell recovery and epithelial regeneration in the colon
2019-09-25, doi: 10.1038/s41467-019-12349-5
【主编评语】通常情况下，当肠壁细胞受损时，位于肠黏膜深处的肠道干细胞便会加速增殖，产生子细胞替代受损的肠壁细胞，恢复肠道的屏障保护功能。但如果肠道干细胞自身也受到感染会怎样呢？发表在Nature Communications上的一项基于小鼠的研究发现，位于受损肠壁细胞层下的肌肉细胞能在干细胞功能受损时释放一种名为R-spondin 3的信号传导蛋白，让其余的健康细胞承担起干细胞的任务，增殖产生子细胞，修复受损区域组织。这个结果表明，人体在正常的肠道干细胞修复机制失灵时，还会启动 “紧急预案”。找到激活这种肠道紧急自愈机制的方法，也许会对治疗肠道疾病产生积极影响。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，营养师陈彬林，FU，szx，爱的抉择
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