SERES一夜翻身股价暴涨，另一药物临床也获突破 | 热心肠日报
今天是第1548期日报。
SER-287治疗中轻度溃疡性结肠炎的安全性及初步疗效
Gastroenterology[IF:17.373]
① 58名中轻度UC患者随机分为4组：安慰剂+安慰剂、安慰剂+SER-287（每周1次）、万古霉素+SER-287（每天1次）、万古霉素+SER-287（每周1次）；② 4组患者的不良事件发生率无显著差异；③ 干预8周后，万古霉素+SER-287（每天1次）组中有40%的患者达到了临床缓解，显著高于安慰剂+安慰剂组的0%，并高于安慰剂+SER-287（每周1次）组的13.3%、万古霉素+SER-287（每周1次）组的17.7%；④ 万古霉素预处理可显著增加SER-287中所含物种的移植成功率。
A Phase 1b safety study of SER-287, a spore-based microbiome therapeutic, for active mild to moderate ulcerative colitis
08-04, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.048
【主编评语】北京时间昨晚，Seres Therapeutics公司宣布了旗下肠道微生物组药物SER-109的3期临床试验结果，表明SER-109可有效减少艰难梭菌感染复发风险。消息一出，Seres Therapeutics公司股价暴涨近400%。好事成双，Seres Therapeutics公司开发的另一款口服微生物组药物——SER-287（含有厚壁菌门细菌的芽孢）的临床1b期研究结果，也于近期在Gastroenterology上发表：在58名中轻度UC患者中，SER-287表现出了良好的安全性及耐受性，且相比于安慰剂，万古霉素治疗6天后接着进行持续8周每天1次的SER-287治疗，可更有效地诱导患者的临床缓解。另外，在进行SER-287治疗前，万古霉素预处理可促进SER-287物种在患者肠道中的定殖。（@szx）
高压氧疗法可有效治疗溃疡性结肠炎患者的中重度发作
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]
① 纳入20名因急性发作而住院的中重度UC患者，先接受3天的高压氧治疗；② 仅有3名患者（15%）需要再接受英夫利昔单抗或结肠切除术治疗，远低于预期比例（对于2线治疗为80%）；③ 共有11名患者产生应答，其排便频率、直肠出血及CRP水平均显著降低；④ 相比于未应答患者，应答患者3个月后再入院或接受结肠切除术的风险显著降低（0% vs. 66%）；⑤ 应答患者再随机分为2组，分别停止或再接受2天的高压氧治疗，继续治疗组的疾病活动度的降低更为显著。
A phase 2B randomised trial of hyperbaric oxygen therapy for ulcerative colitis patients hospitalised for moderate to severe flares
08-03, doi: 10.1111/apt.15984
【主编评语】先前的研究表明，高压氧可改善溃疡性结肠炎（UC）住院患者的疾病活动度。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项2B期临床试验结果，对20名急性发作的中重度UC住院患者进行静脉注射类固醇+高压氧治疗。患者在开始治疗10天后，需要再接受英夫利昔单抗或结肠切除术治疗的比例仅为15%，显著低于预期的80%。在11名对治疗产生应答的患者中，3个月后的再入院或结肠切除术率为0，显著低于9名未应答患者。同时，未观察到治疗相关的不良事件。（@szx）
精氨酸酶调节肠道菌群及代谢组以抑制肠道炎症缓解
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① Arg1表达与IBD患者的肠道炎症严重程度相关；② DSS诱导的结肠炎小鼠中Arg1上调，并依赖于IL-4/IL-13及肠道菌群；③ 造血和内皮细胞缺失Arg1可降低小鼠的血管密度、改变肠道菌群组成、消除髓细胞浸润及管腔内多胺积累，以促进结肠炎恢复；④ 缺少L-精氨酸的饮食降低Arg1缺失带来的作用，而敲除其它L-精氨酸代谢酶可逆转该效应；⑤ 将Arg1缺失小鼠的粪菌移植给野生型小鼠可缓解结肠炎，将野生型小鼠的粪菌移植给Arg1缺失小鼠可抑制结肠炎恢复。
Arginase expression impedes the resolution of intestinal inflammation by altering the fecal microbiome and the metabolome
07-28, doi: 10.1172/JCI126923
【主编评语】精氨酸酶1（Arg1）将L-精氨酸转化为鸟氨酸与尿素，以发挥免疫调节功能。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，发现Arg1的表达与IBD患者的疾病严重程度呈显著正相关，而在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中也可观察到Arg1的上调。Arg1缺失可通过改变肠道菌群组成、减少多胺累积、抑制炎症细胞浸润等方式，促进结肠炎的恢复。该研究结果提示，靶向L-精氨酸代谢或可作为IBD的潜在治疗策略。（@szx）
Nature子刊：绘制UC患者的结肠CD8+ T细胞单细胞图谱
Nature Medicine[IF:36.13]
① 对比3名健康人及3名UC患者的结肠CD8+ T细胞转录组图谱；② 结肠CD8+ T细胞呈现出较高异质性，包括naïve T细胞、组织驻留性记忆T（TRM）细胞、CD4+ CD8+ T细胞及IL-26+ T细胞等；③ UC患者的结肠CD8+ T细胞中，TRM细胞比例显著减少，GZMK+ 效应T细胞及IL-26+ T细胞比例显著增加；④ 在体外，UC患者的结肠CD8+ T细胞活化后，GZMK及TNF-α的表达显著升高；⑤ 人源化小鼠模型中，人IL-26的表达可缓解DSS诱导的结肠炎，IL-26抗体处理可逆转。
Single-cell atlas of colonic CD8+ T cells in ulcerative colitis
08-03, doi: 10.1038/s41591-020-1003-4
【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究，基于单细胞转录组学及质谱流式细胞技术，对健康人及溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠CD8+ T细胞进行了分析，对比了患者与健康人结肠中各CD8+ T细胞亚群在比例及功能上的差异，发现UC患者的CD8+ 效应T细胞中GZMK及TNF-α表达升高，而CD8+ IL-26+ T细胞的比例也显著增加，GZMK+ TNF-α+ 效应T细胞与IL-26+ T细胞之间的平衡失调可能促进了UC患者的组织损伤。（@szx）
Cell子刊：溶血磷脂酸介导的巨噬细胞GPR35信号维持肠道稳态
Cell Reports[IF:8.109]
① 在斑马鱼及小鼠中，结肠巨噬细胞表达GPR35且依赖于菌群，在炎症状态下GPR35的表达上调；② 活动性UC患者的肠道固有层中的GPR35表达显著低于静止期患者；③ 结肠炎症可上调LPA的产生，后者可通过激活GPR35以诱导巨噬细胞中的TNF表达；④ CX3CR1+巨噬细胞中缺失GPR35，可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，与皮质酮生成基因Cyp11b1的转录水平及巨噬细胞产生的TNF降低相关；⑤ TNF处理可恢复Cyp11b1的表达及肠道皮质酮的产生，并缓解DSS诱导的结肠炎。
Lysophosphatidic Acid-Mediated GPR35 Signaling in CX3CR1+ Macrophages Regulates Intestinal Homeostasis
08-04, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107979
【主编评语】GPR35基因中的特定SNP与IBD风险增加相关，但背后的机制尚未明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在小鼠及斑马鱼中，肠道炎症可显著上调结肠巨噬细胞中的菌群依赖性GPR35表达，而炎症状态下增加的溶血磷脂酸（LPA）可激活巨噬细胞的GPR35信号以诱导TNF的产生。在CX3CR1+巨噬细胞特异性缺失GPR35的小鼠中，皮质酮生成基因Cyp11b1的转录及巨噬细胞产生的TNF显著降低，以恶化DSS诱导的结肠炎，TNF处理可恢复。另外，在溃疡性结肠炎（UC）患者中，相比于静止期患者，活动性患者的肠道固有层的GPR35表达显著降低。该研究结果提示，LPA介导的结肠巨噬细胞的GPR35信号可缓解肠道炎症，以维持肠道稳态。（@szx）
瑞金医院：益生菌影响CD4+ T细胞分化以调控过敏性疾病（综述）
Critical Reviews in Microbiology[IF:7.349]
① 在动物模型及人体研究中，益生菌可通过减少Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13等）、减少IgE、增加IL-10、促进Treg分化等方式，抑制哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏及荨麻疹等过敏性疾病；② RCT及荟萃分析结果显示，益生菌无法预防儿童及婴儿的哮喘；③ 在几项临床研究中，益生菌表现出了缓解特应性皮炎及过敏性鼻炎的潜能；④ 一项临床研究结果表明，益生菌可缓解IBD患者的食物过敏症状；⑤ 目前尚缺乏益生菌治疗荨麻疹的相关临床研究。
Probiotics as a functional food ingredient in allergic diseases: regulation of CD4+ T helper cell differentiation
07-28, doi: 10.1080/1040841X.2020.1796578
【主编评语】菌群与免疫功能密切相关，在过敏性疾病中起到重要的调控作用。瑞金医院的许春娣团队在Critical Reviews in Microbiology上发表的一篇综述文章，详细讨论了益生菌在过敏性疾病（包括哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏、荨麻疹等）中的潜在作用机制，并介绍了在动物及临床研究中，不同益生菌菌株及组合对这些疾病的干预效果。（@szx）
菌群与iNKT细胞及MAIT细胞的互作（综述）
Mucosal Immunology[IF:6.726]
① iNKT细胞可通过CD1d识别糖脂，而MAIT细胞可通过MR1识别维生素B代谢产物；② 菌群通过调节促炎因子分泌、CD1d和MR1的表达、分泌代谢产物（胆汁酸、短链脂肪酸、吲哚、恶唑类化合物等）影响iNKT细胞和MAIT细胞的激活；③ iNKT细胞及MAIT细胞可改变菌群结构；④ 生命早期菌群定殖对iNKT细胞及MAIT细胞的发育、稳态及功能有长期影响；⑤ 菌群可调控iNKT细胞及MAIT细胞在疾病中的功能，例如MAIT细胞产生颗粒酶B的能力与特定拟杆菌纲物种的丰度相关。
The dialogue between unconventional T cells and the microbiota
07-23, doi: 10.1038/s41385-020-0326-2
【主编评语】非常规T细胞可对常规CD4+ T细胞及CD8+ T细胞无法识别的菌群分子（例如糖脂、小分子代谢产物等）产生应答，非常规T细胞中包括恒定自然杀伤T（iNKT）细胞及黏膜相关恒定T（MAIT）细胞。Mucosal Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了iNKT细胞与MAIT细胞如何直接或间接识别及应答致病菌及共生菌群，并讨论了iNKT细胞及MAIT细胞与菌群的互作机制，以及菌群-非常规T细胞的互作如何影响宿主免疫应答与疾病。（@szx）
花生过敏患者口服免疫治疗成功后的肠道菌群变化
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:8.706]
① 纳入9名花生过敏受试者（7名补充花生粉，2名补充燕麦粉），对比分析OIT成功后（52周后可摄入4g花生蛋白）受试者的肠道菌群组成变化；② 52周的OIT显著增加了肠道菌群的α-多样性，个体之间的肠道菌群β-多样性差异较大，OIT后无一致的变化趋势；③ 与治疗前相比，52周的OIT显著改变了8个分类群的相对丰度，降低了Clostridium sp. chh4-2的相对丰度，并增加了梭菌属的其它5个物种、1个厚壁菌门物种及1个拟杆菌属物种的相对丰度。
Increased diversity of gut microbiota during active oral immunotherapy in peanut allergic adults
08-04, doi: 10.1111/all.14540
【主编评语】Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表一篇letter，对一项针对花生过敏进行口服免疫治疗（OIT）的2期临床试验中的7名成功脱敏的受试者进行回顾性分析，发现在52周的OIT后，受试者的肠道菌群α-多样性显著增加，并有8个分类群的相对丰度发生了显著变化。（@szx）
共生菌在蜜蜂免疫系统中的重要作用（综述）
Trends in Microbiology[IF:13.546]
① 蜜蜂具有独特的核心微生物群，对宿主的抗逆性和抗病性有重要的作用；② 杀虫剂、抗生素、寄生虫、营养缺乏或过剩都会损害蜜蜂关键共生菌，降低其免疫力和营养状况并加剧农药毒性；③ 亚致死剂量的农药暴露较难检测，但可能会不可逆转地损害蜜蜂的微生物群并影响其健康；④ 使用基因工程共生菌以及具免疫调节作用的益生菌有望通过调节宿主防御系统来“重置”失调的微生物菌群；⑤ 应将昆虫微生物群纳入农业化学品风险评估的标准方法。
Missing Microbes in Bees: How Systematic Depletion of Key Symbionts Erodes Immunity
07-14, doi: 10.1016/j.tim.2020.06.006
【主编评语】农药暴露、感染性疾病和营养威胁导致较高的蜜蜂死亡率和蜂群损失率。尽管对影响昆虫生理的应激因素的单一及综合效应的研究已有数十年之久，但缺少对蜜蜂共生微生物群落在抵抗环境应激方面的作用的研究。在人类中，抗生素的多代连续使用与许多当代疾病有关。近期发表于Trends in Microbiology的一篇综述，作者们对蜜蜂的情况得出了类似的结论，认为长期暴露于外源性抗菌物质会系统性地损伤蜜蜂体内的微生物群，并妨碍对健康至关重要的且适应宿主的共生菌的跨代转移。作者建议，应将对昆虫共生微生物群的影响纳入农业化学品风险评估的考量中。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：szx，Unbroken，爱吃番茄的Mona，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科
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