新疗法+新机制，9项研究追踪炎症性肠病研究新进展 | 热心肠日报
今天是第1492期日报。
迷迭香酸纳米颗粒治疗IBD
ACS Nano[IF:13.903]
① 利用聚乙二醇（PEG）修饰的迷迭香酸（RA）制备RA纳米颗粒（RANP），在生理条件下具有高稳定性；② RANP可通过清除过氧化氢，在氧化应激中起保护作用，并可搭载药物；③ 相比于RA，静脉注射后的RANP在小鼠体内表现出更好的药代动力学参数；④ 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，RANP以剂量依赖性方式显著改善各类症状，搭载地塞米松后的疗效更好；⑤ RANP抑制中性粒细胞在炎症结肠中的浸润，并通过抑制NF-κB和STAT3途径以降低促炎细胞因子。
Nanoparticles Derived from the Natural Antioxidant, Rosmarinic Acid, Ameliorate Acute Inflammatory Bowel Disease
05-25, doi: 10.1021/acsnano.0c01018
【主编评语】迷迭香酸因具有抗炎、抗癌及抗菌活性而受到越来越多的关注，但较低的水溶性及生物利用度限制了迷迭香酸的临床应用。ACS Nano上发表的一项最新研究，合成了一种可搭载药物的含有PEG修饰的迷迭香酸的纳米颗粒——RANP。相比于RA，静脉注射的RANP在小鼠体内的药代动力学参数更优，并可更好地改善DSS诱导的小鼠结肠炎，搭载了地塞米松的RANP则具有更好的疗效。（@szx）
中国海洋大学：磷虾油调节菌群并缓解肠道炎症的机制
Microbiome[IF:10.465]
① 在THP1细胞系中，磷虾油以剂量依赖性方式调控NF-κB及NOD样受体等信号，从而显著降低LPS诱导的IL-1β及TNF-α表达；② 磷虾油可与COX2抑制剂及IKK抑制剂起到协同作用，以抑制炎症信号通路；③ 对于猪鞭虫感染诱导的猪Th2型结肠炎，喂食磷虾油可部分恢复粘膜损伤和失调的菌群；④ 在鼠柠檬酸杆菌感染的小鼠模型中，磷虾油可缓解Th1型结肠炎；⑤ 机制上，磷虾油可降低立克次氏体目及部分乳杆菌属的丰度，并通过抑制组氨酸代谢发挥抗炎作用。
Mechanistic insights into the attenuation of intestinal inflammation and modulation of the gut microbiome by krill oil using in vitro and in vivo models
06-04, doi: 10.1186/s40168-020-00843-8
【主编评语】ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）具有抗炎作用，但其在炎症缓解及粘膜愈合中扮演的角色尚未明确。磷虾油是一种富含PUFA的天然产品。来自中国海洋大学的薛长湖团队与国外研究者合作在Microbiome上发表的一项最新研究发现，磷虾油可通过抑制多个炎症信号通路，在体外（THP1细胞系）抑制炎症因子表达，并在体内（小鼠结肠炎模型、猪结肠炎模型）调节肠道菌群并缓解肠道炎症。机制上，磷虾油可通过抑制组氨酸代谢以发挥其抗炎作用。（@szx）
Science子刊：IL-4处理后的巨噬细胞或可用于治疗IBD
Science advances[IF:12.804]
① 从健康人的血液中分离单核细胞，在人IL-4的处理下分化产生的巨噬细胞——hM(IL4)，后者中有996个基因表达受到IL-4的调控，并具有CD206+ CCL18+ CD14low/−表型；② 在体外，来自健康人的hM(IL4)可通过分泌TGF-β促进上皮的损伤修复，并可抑制IFN-γ诱导的上皮屏障功能障碍；③ 来自非活动性IBD患者的hM(IL4)可促进上皮愈伤，CD206与TGF-β的表达与hM(IL4)的愈伤能力相关；④ hM(IL4)可缓解DNBS诱导的Rag1−/−小鼠的结肠炎。
Human interleukin-4–treated regulatory macrophages promote epithelial wound healing and reduce colitis in a mouse model
06-05, doi: 10.1126/sciadv.aba4376
【主编评语】小鼠的替代性活化（alternatively activated）巨噬细胞具有抗炎症作用。Science advances上发表的一项最新研究，分离健康人或非活动性IBD患者的血液单核细胞后，在人IL-4的诱导下，可分化成具有抗炎表型的巨噬细胞——hM(IL4)，后者可在体外促进肠道上皮的损伤修复，并可显著缓解小鼠模型中的结肠炎。该研究提示，移植自体hM(IL4)或可作为针对IBD的细胞治疗手段。（@szx）
肌酸转运蛋白维持肠道屏障完整性
Gastroenterology[IF:19.233]
① 在人及小鼠的肠道上皮细胞中，CRT定位于紧密连接蛋白周围；② 敲低CRT可抑制肠道上皮细胞的肌酸摄取、屏障形成及愈伤功能，过表达CRT可促进上皮屏障的形成；③ 机制上，CRT缺失增加Claudin-2的表达并降低Claudin-1的表达以促进“肠漏”表型，改变紧密连接蛋白的定位，并抑制肌动蛋白的聚合；④ 同时，CRT缺失可导致肠道上皮细胞的线粒体呼吸功能障碍；⑤ 对比57名IBD患者与30名对照，发现IBD患者的结肠组织中CRT的mRNA表达水平显著降低。
Creatine Transporter, Reduced in Colon Tissues From Patients With Inflammatory Bowel Diseases, Regulates Energy Balance in Intestinal Epithelial Cells, Epithelial Integrity, and Barrier Function
05-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.033
【主编评语】IBD患者通常表现出肠道屏障功能的缺陷。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，通过分析肌酸转运蛋白SLC6A8（也被称为CRT）在肠道上皮细胞中的功能，发现CRT定位于紧密连接蛋白的周围，可通过调控肠道上皮细胞的能量平衡，以促进紧密连接蛋白的表达及定位，从而维持肠道上皮屏障功能。CRT的缺失可抑制肠道上皮屏障的形成及愈伤功能。同时，该研究还发现，在IBD患者的结肠组织中，CRT的表达显著降低，提示CRT或可作为治疗IBD的潜在靶点。（@szx）
靶向抑制claudin-2或可治疗IBD
Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]
① Claudin-2的表达是介导IL-13诱导的肠道屏障功能降低的充要条件；② 肠道上皮细胞中过表达claudin-2可恶化IBD小鼠模型的结肠炎，敲除claudin-2抑制小鼠的结肠炎进展；③ Claudin-2可增加粪便含水量以促进小鼠腹泻，从而预防肠梗阻，敲除claudin-2通过促进肠梗阻而增加小鼠的死亡率；④ 抑制CK2可使claudin-2通道失活，以逆转IL-13诱导的肠道通透性增加，并缓解小鼠结肠炎；⑤ 与IBD患者类似，IBD小鼠模型的肠道上皮CK2表达上调。
Inactivation of paracellular cation-selective claudin-2 channels attenuates immune-mediated experimental colitis in mice
06-09, doi: 10.1172/JCI138697
【主编评语】Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，在过继性T细胞转移诱导的IBD小鼠模型中发现，claudin-2介导了肠道屏障功能的缺失，过表达claudin-2可恶化小鼠结肠炎，而直接敲除claudin-2虽然可缓解结肠炎，但却因促进肠梗阻而增加了小鼠死亡率。酪蛋白激酶-2（CK2）可调节紧密连接蛋白间的互作，在IBD患者及IBD小鼠模型中的表达显著升高，靶向抑制CK2可降低claudin-2通道的活性而缓解小鼠结肠炎。该研究提示，靶向claudin-2或是治疗IBD的潜在策略。（@szx）
SETDB1调控肠上皮稳态，或是治疗IBD的潜在靶点
Gut[IF:17.943]
① 肠道上皮细胞中缺失SETDB1的小鼠的肠道屏障功能失调，肠道炎症显著增强，且生存率显著降低；② SETDB1对于肠道上皮细胞的分化及肠道干细胞的存活是必需的；③ 机制上，SETDB1可通过沉默内源性逆转录病毒而抑制DNA损伤，缺失SETDB1可造成肠道上皮细胞的死亡；④ IBD患者的粘膜SETDB1表达水平未发生显著改变，但一些罕见的SETDB1错义突变（例如rs145309946）显著富集于IBD患者中，部分错义突变与SETDB1的功能缺失相关。
SETDB1 is required for intestinal epithelial differentiation and the prevention of intestinal inflammation
06-05, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321339
【主编评语】SETDB1是一种组蛋白H3K9甲基转移酶，在肠道上皮稳态及IBD中发挥调控作用。来自Gut上发表的一项最新研究，SETDB1可通过沉默内源性逆转录病毒以抑制DNA损伤，从而维持肠道上皮稳态。肠道上皮细胞中特异性缺失SETDB1的小鼠表现出肠道上皮分化受损、肠道屏障障碍、肠道炎症增强及生存率降低。同时，在IBD患者中，一些与SETDB1功能缺失相关的错义突变显著富集。综上，该研究结果提示，SETDB1或是治疗IBD的潜在靶点。（@szx）
染色质重塑因子Smarcad1调控肠上皮细胞功能
Genome Biology[IF:14.028]
① Smarcad1在小鼠肠隐窝高度表达；② 敲除小鼠肠上皮细胞的Smarcad1基因可抑制DSS诱导的结肠炎，改变上皮基因表达，上调先天免疫和炎症相关基因等；③ 敲除Smarcad1导致许多基因及其调控元件位点的组蛋白H3K9me3修饰改变（大部分是减少H3K9me3修饰），这与染色质可及性和基因表达的改变相关；④ TM7菌、Dehalobacteriaceae、活泼瘤胃球菌等可诱发Smarcad1依赖性结肠炎；⑤ Smarcad1及相关菌群或可作为炎症疾病的药理学和益生菌治疗的靶点。
Smarcad1 mediates microbiota-induced inflammation in mouse and coordinates gene expression in the intestinal epithelium
03-11, doi: 10.1186/s13059-020-01976-7
【主编评语】Smarcad1是一个保守的染色质重塑因子，在肠上皮的干性和增殖区高度表达，但其对肠上皮组织的功能未知。Genome Biology最新发表的文章，发现肠上皮细胞特异性敲除Smarcad1导致染色体可及性和组蛋白H3K9me3显著变化，调控基因表达，上调天然免疫和炎症等相关基因，缓解小鼠中菌群诱导的炎症及结肠炎病症。（@爱的抉择）
溃疡性结肠炎及克罗恩病的免疫细胞亚群差异
Gastroenterology[IF:19.233]
① 与对照相比，IBD患者的结肠粘膜中HLA- DR+ CD38+ T细胞、CXCR3+ 浆母细胞、IL-1B+ 巨噬细胞及单核细胞增加；② UC患者结肠粘膜中，IL17A+ CD161+ 效应记忆T细胞、IL-17A+ Treg、HLA- DR+ CD56+ 粒细胞增加，ILC3减少；③ CD患者结肠粘膜中，IL1B+ HLA- DR+ CD38+ T细胞、IL1B+ TNF+ IFNG+ naive B细胞、IL1B+ DC、IL1B+ 浆细胞样DC增加；④ 活动性CD患者的PBMC中，IL1B+ Treg、IL1B+ DC、IL1B+ 浆细胞样DC、IL1B+ 单核细胞增加，ILC1减少。
Single-Cell Analyses of Colon and Blood Reveal Distinct Immune Cell Signatures of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease
05-16, doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.074
【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，利用质谱流式细胞（CyTOF）技术及单细胞RNA测序技术，分析对比了溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）患者的结肠粘膜及血液中的免疫细胞，鉴定出了不同患者（包括活动性UC、活动性CD、非活动性UC、非活动性CD）的结肠及血液中富集的免疫细胞亚群。该研究结果提示，未来或可靶向特定免疫细胞亚群以治疗不同类型的IBD。（@szx）
华东师大：内源性危险信号激活NLRP3炎性小体并恶化肠道炎症的机制
Mucosal Immunology[IF:7.352]
① 在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，ATP与ADP作为危险信号在损伤结肠组织中大量释放；② ADP可通过激活NLRP3炎性小体，以促进IL-1β的产生，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；③ 胞外的ADP通过P2Y1受体介导的钙信号激活NLRP3炎性小体，P2Y1受体的缺失或使用P2Y1受体抑制剂处理，可抑制NLRP3炎性小体活化以缓解结肠炎；④ ERK5可与NLRP3/ASC互作，并促进ASC的磷酸化，ERK5在ADP介导的NLRP3炎性小体激活中是必需的。
ADP/P2Y1 aggravates inflammatory bowel disease through ERK5-mediated NLRP3 inflammasome activation
06-09, doi: 10.1038/s41385-020-0307-5
【主编评语】炎性小体在炎症和病原体清除中发挥重要作用，但内源性危险信号激活炎性小体的机制，以及炎性小体与炎症性疾病的关联尚未明确。来自华东师范大学的杜冰团队与刘明耀团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，揭示了内源性危险信号激活炎性小体以促进IBD的机制：ADP作为结肠损伤期间释放的危险信号，可通过P2Y1受体激活NLRP3炎性小体，促进NLRP3炎性小体组分ASC的磷酸化，以增加IL-1β的产生，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，ADP/P2Y1或可作为IBD的潜在治疗靶点。（@szx）
感谢本期日报的创作者：Johnson，szx，this little piggy
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