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Cell重磅:母鼠“肠-乳腺轴”对后代免疫的关键性影响 | 热心肠日报

热心肠小伙伴们 热心肠研究院 2022-01-16

今天是第1458期日报。

Cell:肠道免疫稳态的母婴传递

Cell[IF:36.216]

① RORγ+ Treg在结肠Treg中的占比在不同小鼠品系间存在差异,能通过母系发生多代传递;② RORγ+ Treg的“设定值”主要取决于小鼠生命早期的养母(而非遗传、表观遗传或特定菌群),并在之后保持稳定,抵抗菌群和细胞因素的扰动;③ 肠道IgA的产生及其包被共生菌的水平,与RORγ+ Treg负相关,且也能发生母系传递;④ 孕晚期母鼠肠道的产IgA浆细胞增多,且能从肠道迁移至乳腺,通过乳汁IgA影响仔鼠肠内的IgA水平,决定了仔鼠RORγ+ Treg数量。

An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint
05-12, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.030

【主编评语】免疫存在遗传性,但这种遗传性并不局限于基因,近年研究表明表观遗传和菌群也参与其中。结肠中,表达RORγ的调节性T细胞(RORγ+ Treg)有控制炎症、抑制自身免疫反应等重要作用,这些细胞在生命早期可被细菌抗原诱导分化,然而,菌群的这种诱导作用似乎存在一个设定好的范围和天花板。这种“设定值”是如何产生的?《Cell》最新发表了来自哈佛医学院的重磅研究,在小鼠中揭示了决定稳态下的结肠RORγ+ Treg数量的一种跨代传递模式,能通过母亲传给后代。机制上,肠道中的RORγ+ Treg与IgA之间存在彼此抑制的关系,母鼠的RORγ+ Treg“设定值”能通过肠-乳腺轴反映在乳汁IgA含量上,从而通过乳汁IgA影响仔鼠肠道中IgA对共生菌的结合情况,进而决定了仔鼠的RORγ+ Treg数量。几个月前Nature发表的一项研究,报道了母鼠菌群诱导的IgG能通过母乳传递并保护后代抵抗感染(https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082683215),这两项研究对于深入理解免疫的母婴传递,特别是母源抗体和“肠-乳腺轴”的作用,有重要参考价值。(@mildbreeze)

Science子刊:特定共生菌群表位促进结肠Treg产生以抑制肠道炎症

Science advances[IF:12.804]

① 构建CD4+ TCR+ 杂交瘤细胞,通过Nur77GFP表达的变化检测杂交瘤细胞对菌群抗原的应答;② 利用上述方法,鉴定出了一系列共生菌群抗原,可激活肠道中的CD4+ Foxp3+ Treg;③ Akk菌是Treg所识别的抗原表位的主要来源,Akk菌可诱导外周Treg(pTreg)的产生,并可促进结肠中的胸腺来源Treg(tTreg)的增殖;④ 在CD4+ T细胞过继转移诱导的小鼠结肠炎模型中,Akk菌的定殖可缓解疾病症状并延长生存期。

Commensal epitopes drive differentiation of colonic Tregs
04-17, doi: 10.1126/sciadv.aaz3186

【主编评语】肠道菌群是内源性非自身抗原的最大来源,可被免疫系统识别,但通常不会激活淋巴细胞的应答,CD4+ T细胞维持对菌群抗原的免疫耐受中发挥重要作用。《Science Advances上发表的一项最新研究,通过构建CD4+ TCR+ 杂交瘤细胞,鉴定出了一系列可激活Treg的共生菌群抗原,其中Akk菌是Treg识别表位的主要来源,Akk菌定殖可通过诱导Treg的产生,以缓解结肠炎小鼠模型的疾病并延长其生存期。该研究提示,这类可诱导Treg的共生菌群表位或可用于IBD等疾病的治疗。(@szx)

UC病人肠道的萨特氏菌属不容忽视(观点)

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 粪菌移植中,萨特氏菌属丰度和UC(溃疡性结肠炎)缓解程度负相关;② 临床队列研究发现,萨特氏菌属丰度和炎症细胞因子(IL-12, IL-13, IFN-γ)水平呈负相关;③ 体外实验中萨特氏菌属能黏附于肠上皮细胞,促进IL-8的分泌,有轻微促炎作用,但不破坏单层上皮细胞完整性;④ 小鼠粪便中IgA水平降低与萨特氏菌属丰度高有关,萨特氏菌属可能通过分泌IgA蛋白酶,降解IgA,从而降低肠粘膜中IgA浓度,损害肠道抗菌免疫反应功能。

Sutterella Species, IgA-degrading Bacteria in Ulcerative Colitis
03-23, doi: 10.1016/j.tim.2020.02.018

【主编评语】越来越多的证据表明萨特氏菌属与溃疡性结肠炎(UC)的发生和治疗相关,萨特氏菌属丰度低的UC患者的治疗效果好。《Trends in Microbiology发表的观点文章指出,萨特氏菌属几乎不会引起实质性的炎症,但萨特氏菌属中的一些细菌有IgA蛋白酶的基因,有降解IgA的能力,可降低肠道中IgA水平,从而损害肠道免疫反应。本研究结果强调,UC的研究及治疗不仅要关注促炎细菌,也要考虑不具有直接致病性的肠道菌,如萨特氏菌属。(@nana)

Nature子刊:特定ω-6脂肪酸或是易感者的肠炎导火索

Nature Communications[IF:11.878]

① 克罗恩病患者小肠上皮细胞(IEC)中,谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)活性受损,并存在脂质过氧化(LPO)的迹象;② 在GPX4活性降低的IEC中,PUFA(尤其是AA)可诱导铁死亡控制的细胞因子(IL-6、CXCL1)释放,受铁的可用度、LPO和Acsl4(编码细胞铁死亡的关键酶)的调控;③ 在IEC为Gpx4+/-的小鼠中,PUFA可诱发IEC中的LPO和局灶性肉芽肿样嗜中性粒细胞性肠炎,补充α-生育酚(LPO清除剂)有缓解作用;④ PUFA是GPX4限制性黏膜炎症的诱因。

Dietary lipids fuel GPX4-restricted enteritis resembling Crohn’s disease
04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15646-6

【主编评语】西式饮食富含ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA),尤其花生四烯酸(AA),可增加炎症性肠病风险,但背后的机制尚不清晰。发表在《Nature Communications》上的一项研究表明,饮食中的PUFA(尤其是AA)可以在谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)缺陷型小鼠中,引发类似克罗恩病的肠炎症状。研究者认为,GPX4可能通过抑制PUFA诱导的脂质过氧化,来限制肠上皮释放细胞因子和肠道炎症。这些发现说明,西式饮食中富含的ω-6 PUFA或是GPX4缺陷个体发生肠道炎症的诱因。(@兵兵)

Nature Reviews:一文读懂克罗恩病(综述)

Nature Reviews Disease Primers[IF:32.274]

① CD的环境风险因素包括吸烟、维生素D缺乏、抗生素使用等,风险基因包括NOD2、IL23R等;② CD发病机制复杂,肠道屏障功能异常、免疫应答失调、菌群紊乱等均参与其中;③ CD患者伴随多种系统性临床表型与并发症,受累部位包括皮肤、眼睛、关节、呼吸道及神经等;④ 应在确诊后8-10年开始,通过色素内镜或结肠镜检查对CD患者进行严密监测;⑤ 应根据疾病进展风险进行患者分层以制定治疗策略;⑥ 生理、心理、社会经济等多种因素影响CD患者的生活质量。

Crohn’s disease
04-02, doi: 10.1038/s41572-020-0156-2

【主编评语】克罗恩病(CD)是一种以胃肠道慢性炎症为特征的IBD,近年来全球范围内的CD发病率不断提升。《Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章,详细阐述了CD的风险因素、发病机制及临床表现,并对CD的诊断、治疗、预后监测及管理进行了介绍,同时展望了未来应如何综合各种预后因素及监测方式对CD患者进行个性化管理。(@szx)

Nature Reviews:利用头对头试验开发IBD新药(观点)

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 相对于荟萃分析及真实世界证据,头对头试验是对比不同治疗方式的金标准,但存在成本高、时间长、入组标准苛刻等缺陷;② 头对头试验分为3种类型:包含对照组的试验、非劣性试验、优效性试验,各有利弊且有着不同的适用场景;③ 多项用于对比不同IBD治疗药物的头对头试验已经完成,包括生物制剂与传统药物、生物制剂与生物类似药、不同生物制剂之间的对比。④ 多项IBD药物的头对头试验正在进行,多为新药与对比已获批生物制剂之间的对比。

Head-to-head trials in inflammatory bowel disease: past, present and future
04-17, doi: 10.1038/s41575-020-0293-9

【主编评语】1979年,头对头临床试验首次被应用于IBD治疗中,随后越来越多地被应用于IBD新药研发及疗法对比。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspective,详细阐述了头对头试验的定义、类型、优势与不足,并讨论了在头对头试验设计中应考虑的各项因素,同时重点介绍了头对头试验应用于IBD治疗中的已有成果、研究现状、未来的机遇与挑战。(@szx)

Nature Reviews:抗抑郁药治疗IBD的前景(观点)

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① IBD治疗药物(包括靶向TNF、细胞因子的生物药及非甾体类抗炎药)可改善IBD患者的抑郁及焦虑;② 抗抑郁药也可能通过改善肠-脑互作异常(DGBI)以缓解IBD患者的肠道炎症;③ 常用于DGBI的抗抑郁药有:三环类抗抑郁药(TCA),选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI);④ 未来抗抑郁药在IBD中的应用可能有:控制心理并发症、控制肠道并发症、减少慢性疼痛、提高睡眠质量、减轻炎症。

Antidepressants in inflammatory bowel disease
02-18, doi: 10.1038/s41575-019-0259-y

【主编评语】越来越多的研究开始关注肠-脑轴在慢性胃肠道疾病中的作用,抗抑郁药物可能在治疗心理疾病的同时对胃肠道症状有改善作用。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspective文章,总结了现有抗抑郁药物的作用机制,列举了可能用于IBD治疗的抗抑郁药物,并展望了未来抗抑郁药物在治疗IBD中的潜在应用。(@szx)

新冠肺炎与IBD中的免疫调节(综述)

Gut[IF:17.943]

① COVID-19重症患者可出现过度炎症及细胞因子风暴综合征,表现为淋巴细胞减少,中性粒细胞增加,IFN-γ、TNF等促炎因子上调;② 病毒受体ACE2高表达于回肠及结肠组织中,与SARS-CoV-2结合导致免疫细胞激活,部分患者可出现胃肠道症状;③ IBD患者的ACE2表达水平增加,可能对COVID-19易感,但目前尚无依据证实IBD患者的患病率增加;④ 处于缓解期或疾病稳定的IBD患者应继续接受当前的免疫抑制剂或生物制剂治疗,但不推荐新开处方或增加剂量。

Covid-19 and immunomodulation in IBD
04-17, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321269

【主编评语】来自《Gut上发表的一篇综述文章,介绍了新冠肺炎的发病机制及新冠肺炎相关的胃肠道症状,并着重关注了新冠肺炎与IBD之间的关联。文章讨论了IBD患者的新冠肺炎易感性是否因其肠道ACE2的表达升高而增加,以及在新冠肺炎流行期间,应如何对正在接受免疫抑制剂或免疫调节剂治疗的IBD患者进行管理。(@szx)

IBD如何影响COVID-19患者的结局

Gut[IF:17.943]

① 纳入79名患有IBD的COVID-19患者;② 36名患有COVID-19相关肺炎,22名住院,7名需要非机械通气,9名需要持续气道正压通气治疗,2名进行了气管插管术,6名死亡;③ 年龄超过65岁、溃疡性结肠炎、活动性IBD及查尔森合并症指数>1与COVID-19相关肺炎显著相关;④ IBD治疗(生物制剂或免疫抑制剂)与COVID-19相关肺炎无显著关联;⑤ 年龄超过65岁、活动性IBD及更高的查尔森合并症指数与COVID-19相关死亡显著相关。

Outcomes of COVID-19 in 79 patients with IBD in Italy: an IG-IBD study
04-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321411

【主编评语】来自《Gut上发表的一项前瞻性、观察性队列研究结果,对79名患有IBD的COVID-19患者的结局进行分析,发现活动性IBD、较大的年龄及合并症与较差COVID-19结局相关,而IBD治疗与COVID-19结局无显著关联。该研究结果提示,维持有效的治疗以防止IBD患者的疾病发作,或可降低COVID-19的致命风险。(@szx)

感谢本期日报的创作者:mildbreeze,orchid,徐硕,楸楸,宇宙最酷Vera,szx,fang fang

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