炎症性肠病专题：菌群、疗法与机制 | 热心肠日报
今天是第1367期日报。
Nature Reviews：一文+一图读懂IBD中的宿主-菌群互作（综述）
Nature Reviews Immunology[IF:44.019]
① 肠道粘膜屏障将共生菌群与肠道上皮分隔，粘膜处的免疫细胞抑制共生菌群的积累及易位；② 一些IBD相关基因突变可导致粘膜屏障或免疫应答受损，引起肠道菌群及免疫平衡的失调；③ 共生菌群可帮助宿主维持肠道免疫平衡，如分节丝状菌通过促进Th17细胞分化、ILC3活化等增强粘膜免疫应答；④ 共生菌群在Treg的诱导中发挥重要作用以调控肠道免疫稳态；⑤ IBD发病伴随致病菌的积累与易位，IBD进展伴随菌群多样性的降低、有益菌的减少及致病菌的扩增。
Host – microbiota interactions in inflammatory bowel disease
01-31, doi: 10.1038/s41577-019-0268-7
【主编评语】Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在炎症性肠病（IBD）的发病及进展过程中，粘膜屏障功能及菌群-宿主互作平衡（尤其是菌群-免疫互作）如何被破坏，而导致肠道菌群失调及肠道免疫应答失衡的机制。我们特别将文中的配图改制为一图读懂，希望能帮助专业人士更好的了解文章中的精华内容。（@szx）
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粪菌移植或可维持克罗恩病的缓解
Microbiome[IF:10.465]
① 纳入17名克罗恩病（CD）患者，口服皮质类固醇进入临床缓解期后，8名接受粪菌移植（FMT），9名为假移植组，并逐渐减量药物；② 在第10和24周，假移植组的无类固醇临床缓解率分别为44.4%和33.3%，FMT组分别为87.5%和50%；③ 6周后，FMT组的内镜下CD严重程度指数显著下降，但假移植组未见改变；④ 6周后，假移植组的C反应蛋白水平显著升高，但FMT组未见改变；⑤ 供体菌群定殖的缺失与疾病复发相关，试验中未出现安全问题。
Fecal microbiota transplantation to maintain remission in Crohn’s disease: a pilot randomized controlled study
02-03, doi: 10.1186/s40168-020-0792-5
【主编评语】来自Microbiome上发表的一项RCT研究结果，在口服皮质类固醇进入临床缓解期的克罗恩病患者中进行单次粪菌移植，以供体菌群在受体体内的定殖为主要终点。虽然并无患者达到研究的主要终点，但相比于假移植，粪菌移植可显著降低内镜下的疾病严重程度指数，且粪菌移植组患者的无复发率及无类固醇临床缓解率更高（但差异不显著）。（@szx）
张发明团队：换个方式认识粪菌移植治疗克罗恩病的价值
Microbial Biotechnology[IF:4.857]
① 分析174名粪菌移植（FMT）升阶策略（step-up FMT）治疗克罗恩病（CD）的长期随访患者，随访1-6年；② 定义7项CD患者的“困难”为需要解决的靶标：腹痛、腹泻、便血、发热、激素依赖、肠皮瘘、活动性肛瘘，评价FMT的有效“打靶”效果；③ FMT对7个“靶标”都显效，其中腹痛、腹泻、便血和发热3个月有效改善率分别为70.5%，62.3%，72%和76.5%；④ 43.7%（76/174）、20.1%（35/174）的患者至FMT治疗后最后一次随访获得临床应答和持续临床缓解。
Efficacy of faecal microbiota transplantation in Crohn’s disease: a new target treatment?
01-20, doi: 10.1111/1751-7915.13536
【主编评语】克罗恩病（CD）尚无治愈手段，粪菌移植（FMT）治疗CD的疗效尚存争议，迄今为止，全球的研究者几乎都是依靠CD的疾病活动度总体评分（如CDAI和HBI）作为评价依据。不可否认FMT能有效控制或者消除某些“困难”，但是既往的评分标准却难以完整反映出其对疾病治疗的贡献。本研究用“靶标治疗”概念分解患者的“困难”，不用一个绝对的总体评分反映FMT治疗CD的价值，而用“分检”代替“桶装”的评价方式处理，研究结果也支持以“靶标治疗”的认识方式去理解FMT治疗CD的价值。研究认为，CD的总体评价方法不能通用于临床治疗获益评价，例如癌症的治疗，在没有方法消除肿瘤的时候，消除癌性疼痛也是对提高患者生存质量的重要贡献。需要注意的是，本研究所涉及的疗效和安全性评价数据主要基于洗涤菌群移植（WMT）方法。这是目前FMT治疗CD样本量最大、随访时间最长的研究，并且第一次对FMT治疗后CD患者的长期结局进行评价。这项研究也鼓励临床医师们在使用HBI或CDAI等传统评估方式外，以具体症状改善为靶标评估FMT对CD的治疗价值。（@mildbreeze）
南京农业大学团队：蛋白质淀粉样纤维-多酚水凝胶缓解小鼠结肠炎
ACS Nano[IF:13.903]
① 利用食物蛋白加工形成的淀粉样纤维负载具有抗氧化活性剂抗炎活性的多酚，形成的水凝胶相比于其它递送系统，有着更高的多酚负载能力；② 经口服后，水凝胶可从胃部进入小肠，最终进入大肠，并在结肠中长时间滞留；③ 口服水凝胶可显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，增强肠道屏障功能，抑制促炎症因子的mRNA表达，改善肠道菌群失调；④ 口服水凝胶显著减少了结肠炎相关OTU的丰度（特别是变形菌门中的兼性厌氧菌），并显著富集短链脂肪酸的代谢产物。
Amyloid-Polyphenol Hybrid Nanofilaments Mitigate Colitis and Regulate Gut Microbial Dysbiosis
01-21, doi: 10.1021/acsnano.9b09125
【主编评语】来自南京农业大学的胡冰团队在ACS Nano上发表的一项最新研究，利用食物蛋白加工形成的淀粉样纤维作为药物递送系统，负载具有抗炎活性的多酚，口服该蛋白质淀粉样纤维-多酚水凝胶可显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，并调节肠道菌群，增强肠道屏障功能。（@szx）
南京大学团队：改造间充质干细胞以治疗IBD
Molecular Therapy[IF:8.402]
① 基于慢病毒载体构建表达了CX3CR1与IL-25的间充质干细胞（MSC），以增强其进入炎症结肠的能力及免疫调节功能；② 与未改造的MSC相比，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，静脉注射的改造后的MSC跨过内皮细胞以迁移进入炎症结肠组织的能力显著增强；③ 同时，相比于未改造的MSC，表达CX3CR1与IL-25的MSC表现出了更高的治疗效果，显著降低了小鼠的多个病理指标及炎症标志物；④ 改造后的MSC的疗效增强依赖于CX3CR1与IL-25的表达。
Dual-functionalized mesenchymal stem cells that express CX3CR1 and IL-25 exhibit enhanced therapeutic effects on inflammatory bowel disease
01-20, doi: 10.1016/j.ymthe.2020.01.020
【主编评语】间充质干细胞具有免疫调节功能，在IBD治疗中具有较大应用前景，但其进入炎症结肠的效率较低，且在体内发挥的免疫调节功能有待提高。来自南京大学的陈江宁团队、张俊峰团队及黄振团队在Molecular Therapy上发表的一项最新研究，通过慢病毒载体在间充质干细胞中表达了CX3CR1与IL-25，分别提升间充质干细胞进入炎症部位的能力及免疫调节能力。在结肠炎小鼠模型中，改造后的间充质干细胞通过CX3CR1与IL-25依赖性方式，可更好地进入炎症组织，并表现出了更好的疗效。（@szx）
阿普斯特用于治疗活动性溃疡性结肠炎
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]
① 在一项随机双盲安慰剂对照2期临床试验中，57名及55名活动性溃疡性结肠炎患者每日口服2次30mg或40mg阿普斯特，58名服用安慰剂，持续干预12周；② 30mg、40mg及安慰剂组患者在12周后的临床缓解率分别为31.6%、21.8%及12.1%，30mg组的临床缓解率显著高于安慰剂组；③ 12周后，30mg与40mg组患者的Mayo评分组分（包括排便频率、直肠出血、医生的整体评估）改善相似，C反应蛋白及粪便钙网蛋白降低相似；④ 最常见的不良反应为头痛及恶心。
Effects of Apremilast, an Oral Inhibitor of Phosphodiesterase 4, in a Randomized Trial of Patients With Active Ulcerative Colitis
2019-12-26, doi: 10.1016/j.cgh.2019.12.032
【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项2期临床试验结果，口服磷酸二酯酶4抑制剂——阿普斯特用于治疗活动性溃疡性结肠炎虽然未达到主要临床终点，但不同剂量药物组的患者的临床缓解率、内镜缓解率及炎症标志物均得到了显著改善。（@szx）
国内团队：ECM1增强巨噬细胞M1极化以促进IBD
PNAS[IF:9.58]
① 在溃疡性结肠炎患者及IBD小鼠的结肠组织中，巨噬细胞（尤其是炎症条件下组织浸润的巨噬细胞）中的胞外基质蛋白1（ECM1）高表达；② 在患者及小鼠中，ECM1的表达均与IBD的进展密切相关；③ 巨噬细胞特异性敲除ECM1，可增加1型精氨酸酶表达，LPS处理后的M1巨噬细胞极化表型受损；④ 机制上，ECM1通过GM-CSF/STAT5信号通路调节M1巨噬细胞极化；⑤ 巨噬细胞特异性敲除ECM1，可减轻DSS诱导小鼠IBD的病理变化。
ECM1 is an essential factor for the determination of M1 macrophage polarization in IBD in response to LPS stimulation
01-24, doi: 10.1073/pnas.1912774117
【主编评语】来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的孙兵团队与复旦大学附属华山医院的刘杰团队在PNAS上发表的一项最新研究，报道了在IBD患者及IBD小鼠模型中，巨噬细胞中的胞外基质蛋白1（ECM1）高表达，且与IBD进展密切相关。机制上，ECM1通过GM-CSF/STAT5信号通路促进巨噬细胞的M1极化。（@szx）
蛋白激酶2增强CD4+ T细胞应答以促进结肠炎
Mucosal Immunology[IF:7.352]
① 从蛋白激酶2（CK2）敲除及正常小鼠中分离出CD45RBhi CD4+ T细胞，并将细胞转移至Rag1-/-小鼠体内以诱导结肠炎；② CK2敲除小鼠的CD4+ T细胞无法诱发Rag1-/-小鼠的肠道炎症及消耗病；③ 相比于正常小鼠，转移CK2敲除小鼠的CD4+ T细胞后，Rag1-/-小鼠的脾脏及结肠中IL-17A+、IFN-γ+及双阳性CD4+ T细胞显著减少；④ CK2通过促进IL-12R的表达增强Th1应答，并通过上调NFAT2（对T细胞活化及增殖至关重要的转录因子）的表达以增强CD4+ T细胞应答。
Protein kinase 2 (CK2) controls CD4+ T cell effector function in the pathogenesis of colitis
01-27, doi: 10.1038/s41385-020-0258-x
【主编评语】克罗恩病表现为胃肠道慢性炎症，与异常的CD4+ Th1与Th17应答相关。蛋白激酶2（CK2）可通过促进Th17细胞分化及抑制Foxp3+ Treg，但对CD4+ T细胞的影响尚未明确。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现CK2可通过上调IL-12R及转录因子NFAT2的表达，以增强CD4+ T细胞应答，从而参与结肠炎的发病机制，提示CK2或是治疗克罗恩病的潜在靶点。（@szx）
海军军医大学团队：心理社会应激通过增强肠道自噬促进IBD发展
Cell Death and Disease[IF:5.959]
① 在23名IBD患者中发现，肠道自噬的标志物水平升高，而心理社会应激与自噬标志物水平呈正相关；② IBD小鼠模型中，CRH介导的应激增强肠道自噬，导致肠道菌群失调，促进潘氏细胞转化，恶化肠道炎症；③ 在LPS刺激的骨髓来源巨噬细胞中，CRH增加M1/M2比例以促进炎症；④ 氯喹阻断自噬可抑制CRH的上述作用，而雷帕霉素诱导自噬可加剧CRH诱导的潘氏细胞转化，但对结肠损伤无影响；⑤ 心理社会应激可能通过改变肠道菌群以增强自噬，从而恶化IBD。
Intestinal autophagy links psychosocial stress with gut microbiota to promote inflammatory bowel disease
2019-09-30, doi: 10.1038/s41419-019-1634-x
【主编评语】心理社会应激是IBD的关键诱发因素之一，自噬在IBD的发展中发挥重要作用。来自海军军医大学的Yu Bai团队、Zhao-Shen Li团队与Chao-Yu Miao团队在Cell Death and Disease上发表的一项最新研究，发现IBD患者的肠道自噬标志物水平升高，并与心理社会应激呈正相关。在IBD小鼠模型中，诱导心理社会应激可增强肠道自噬并导致肠道菌群失调。该研究提示，自噬相关通路或可作为心理社会应激相关IBD的治疗靶点。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，王文东，戴敏
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